深度:探討CAR-T火熱背後的故事和事實

作者:解螺旋. 雷震子 解螺旋原創
轉載請註明來源:解螺旋,醫生科研助手

罹患胰腺癌的喬布斯曾經不乏黯然神傷地說過,他有可能是最後一批死於癌症的人。而今年年初,倫敦大學的科學家也在皇家學會癌症研討會上表示,到21世紀中葉,人類有望做到「沒有80歲以下的人死於癌症」。當然,這些人的豪言壯語並非是口若懸河。

近幾年,科學家在腫瘤免疫治療領域的突破,足以讓大家有底氣相信上述那些話語。說起免疫治療,目前主要有兩大令人振奮的最新成果,一類是免疫檢查點阻斷治療,包括針對T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)的抗體(Ipilimumab)和針對CD8陽性T細胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體;第二類就是以CAR-T細胞技術為主的過繼性免疫治療(被動免疫),包括LAK細胞、CIK細胞、CTL細胞、TIL細胞等。而CAR-T就是今天我們討論的主角。

可能這段時間,關注生命科學和腫瘤醫學的人們都在不停地被一個概念轟炸著,那就是CAR-T!雖然有些人是被CAR-T在癌症治療上的無限潛力所吸引,而有的人是被CAR-T行業超強的融資能力所嘆服。不管怎麼樣,CAR-T成功地匯聚了全世界的目光。上周,解螺旋的小編已經對CAR-T基本概念和研究現狀作了開篇的介紹(回復關鍵詞「CAR-T “可查看),而現在我們在這裡談論CAR-T,我們究竟談論什麼呢?

正如每個外國人都有中文名字一樣,CAR-T也有屬於它自己的中文名:嵌合抗原受體T細胞技術。CAR-T雖然並不是一個完全新鮮的事物,但是近幾年改良的CAR-T技術作為一種新型細胞療法成功應用於癌症的臨床治療。而那個幸運的小女孩Emily Whitehead,請大家記住她的笑臉,因為她將永遠被載入人類與惡性疾病戰鬥的史冊。在CAR-T技術出現以前,傳統的藥物治療目標主要是「延長病人的壽命」,通常的指標是「1年存活率」「5年存活率」雲雲,誰也不敢奢望把癌症治愈。然而CAR-T的出現,讓人類看到了徹底治愈癌症的曙光,我們終於能大聲地說「滾蛋吧!腫瘤君」。

幸運女孩Emily Whitehead

 

CAR-T療法的現狀:世界與中國

 

小編通過clinicaltrials.gov網站,以「chimeric receptor」為關鍵詞進行在線搜尋,大致可為大家展示全世界CAR-T臨床工作開展的整體情況。目前,我們能檢索到的臨床數量有122項,其中美國共有77項、中國有24項臨床實驗、歐盟共有16項、中東2項、日本、東南亞和澳大利亞各一項。中國已經成為全球第二大開展CAR-T臨床研究的國家,看到這裡,大家是不是還有點小激動呢。然而中國在CAR-T領域的飛速發展遠不止如此!美國是最早開展CAR-T臨床實驗的國家,2010年前全球的CAR-T註冊臨床實驗都集中在美國。2011年,歐洲也開始CAR-T臨床註冊,至2013年起,中國301醫院也加入CAR-T臨床研究的大軍。至此中國CAR-T項目註冊數逐年遞增,到2015年11月,中國註冊的CAR-T臨床數目已經超過美國,達到全年新註冊的CAR-T臨床總數的50%。

然而關於中國的CAR-T研究,在火熱的背後我們應警惕一些問題的出現。不可否認,中國的科研土壤並不那麼「純粹」,目前如此大規模的上馬CAR-T項目,最大的問題是如何保證研究的質量。有關部門應當做好監督作用,杜絕一些並沒有CAR-T研究實力而盲目跟風的科研機構和醫院。此外,中國的CAR-T研究一定要做好有價值的專利申請,並且積極參與國際CAR-T標準的制定。不然你的CAR-T技術再好,在今後的商業應用方面永遠受制於人,諸如此類的啞巴虧我們已經吃的夠多了。

截止到2015年12月12日的全球CAR-T臨床註冊項目地區分布
https://clinicaltrials.gov

目前,全球的科研人員更傾向於CAR-T在血液瘤(白血病)方面的治療研究,當然這一現狀的主要原因,還是由於CAR-T在治療實體瘤方面存在的明顯弱勢。在現有的CAR-T臨床實驗中,最常見的靶點仍然是CD19,全球共有59項臨床實驗選擇CD19作為靶點,這與CAR-T臨床偏好血液腫瘤的情況一致。其餘研究較多的靶點有Her2(7項)、GD2(7項)、CEA(6項)、mesothelin(5項)。此外,全球的臨床研究主要還是以第二代CAR-T技術為主,其中主流的共刺激因子為4-1BB和CD28。所有的項目中,採用三代/四代技術的項目占總數的比例不到10%。而中國和美國可能是目前全世界唯一進行四代CAR-T臨床實驗的國家。

以CD19為靶點的典型二代CAR-T技術

 

CAR-T聯合CRISPR!? 業界大佬們都在想什麼?

 

雖然CAR-T離最後的商業化應用還有些時日,不過CAR-T研究領域的頂尖企業諾華制藥(Novatris)卻未雨綢繆,其在今年年初投資了專攻CRISPR技術的新興公司Intellia Therapeutic,兩者將合作開發最有前途的新藥。然而就在諾華的投資僅僅過去幾個月,CAR-T新貴Juno Therapeutics就與Editas Medicine達成7.37億美元的合作協議,準備結合CRISPR技術共同開發癌症免疫療法CAR-T和TCR(high-affinity T cell receptor)。去年,Juno與諾華已經對部分CAR-T相關的專利糾紛達成和解,不過看來這兩家企業又想在CRISPR技術上開辟第二戰場。

而且他們投資的這兩家CRISPR技術公司的背景又非常耐人尋味,Intellia背後有著CRISPR女神 Jennifer Doudna的身影,而Editas Medicine則是張鋒的後花園。Doudna早先是Editas的聯合創始人,後來也是由於專利的問題脫離了最初的團隊,並將自己的知識產權授權給了Intellia Therapeutics。最終,這場逐鹿中原的遊戲變成了「諾華+Jnnifer Doudna 」PK「JUNO+張鋒」。

Jnnifer Doudna和張鋒

 

CAR-T的明天

 

雖然現在CAR-T治療還沒有完全進入商業化階段,不過CAR-T技術的發明者卡爾教授表示,CAR-T技術2010年開始做第一次臨床實驗,可能2017年通過美國FDA審批,只用7年的時間,這樣已經是很快了。

目前嚴重的免疫反應是CAR-T療法最大的副作用,因為很多激活免疫細胞的因子會釋放出來,病人在治療期間最嚴重的反應是發燒。但是如果沒有發燒反應的話,也就意味著沒有治療效果,所以副作用是治療過程的一部分,我們需要解決的是如何控制這個副作用。針對這個問題,今年9月發表在《科學》雜誌上的一項研究中,加州大學舊金山分校的研究員設計出一個能夠嚴格控制T細胞行為的「分子開關」,這一突破成果有望解決T細胞治療嚴重副作用的重大障礙。這一研究顛覆性的開發了「沉默」CAR-T系統,能精確地使CAR-T細胞行使完它的使命後自行凋亡,大大緩解了嚴重的副作用,誠然使CAR-T免疫治療的有效性和可靠性提升到一個新的高度。

現階段,CAR-T療法還面臨諸多技術挑戰,當務之急是如何使CAR-T治療過程自動化和流程化,統一標準,從而減少成本,為最終CAR-T能與一般患者「親密接觸」奠定堅實的基礎。最後我們相信,這一天的到來不會讓世人等太久!
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