免疫治療已經開始「攻克」癌症

2010年2月,Gu先生的右肝上發現2cm的病灶,他立即切除並且恢復的不錯。

2012年12月,腫瘤卷土重來,再次切除後反復出現且出現轉移。

2014年7月,Gu先生開始嘗試靶向藥,先後服用了5種靶向藥,副作用難以忍受,且腫瘤指標一路上升,生命開始亮紅燈。

2015年4月,Gu先生第一次使用PD-1抑制劑。

2015年10月,Gu先生做肺部CT發現肺部的3個結節已經消失,縱隔淋巴的腫瘤縮小了0.3cm。

2016年1月,Gu先生已使用15次PD-1,目前檢查顯示腫瘤指標回復正常水平。

本案例來自「與癌共舞」患者敘述。

免疫治療已經開始「攻克」癌症

PD-1是神藥麼,可以讓Gu先生用「鳳凰涅槃」來形容自己的生命重回正軌?它到底是何方神聖,真的能夠挽救晚期患者的生命麼?免疫治療已經開始「攻克」癌症

【   目     錄   】


PD-1究竟神在哪兒………………………1
什麼時機適合使用PD-1…………………2
有哪些副作用……………………………3
真實患者的用藥感受……………………4
PD-1如何注射……………………………5
PD-1會耐藥麼……………………………6
使用PD-1抑制劑前要做檢測麼…………7
PD-1聯合用藥方案………………………8
PD-1如何購買……………………………9
我們大陸什麼時候能有PD-1……………10

免疫治療已經開始「攻克」癌症


 1.


PD-1究竟神在哪兒

 

PD-1首次露面要追溯到2013年,當時施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda宣傳臨床實驗結果:在癌症已經轉移並且所有已有治療方案都無效的黑色素癌症晚期患者身上,這兩種藥物讓60%的患者腫瘤減小乃至消失了超過2年!要知道,這些患者平時的生存時間只能以周計算,而這兩種免疫藥物讓60%以上的患者活了超過2年!

 

因此PD-1從臨床試驗階段就一直自帶光環,在審批階段也是獲得了FDA的加速批准待遇。

 

不僅是黑色素瘤,因為PD-1的有效原理是間接激活人體的免疫細胞殺死腫瘤,而不是直接作用於腫瘤細胞,這讓免疫療法PD-1成為目前抗癌藥物中覆蓋癌症範圍最廣的一種。

 

已經通過美國食品藥物監督管理局(FDA)已批准的適用疾病:包括部分黑色素瘤、腎癌和非小細胞肺癌。仍在臨床實驗實體瘤包括:乳腺癌、結直腸癌、淋巴瘤、卵巢癌、頭頸部癌症、膀胱癌、皮膚癌、胃癌、肝癌等。發表在《Current Opinion in Pharmacology》2015年6月份文章公布了PD-1抑制劑目前的有效數據:

 

Opdivo客觀反應率
(樣本人數)

Keytruda客觀反應率
(樣本人數)

黑色素瘤

35% (424)

27% (653)

非小細胞肺癌

19% (149)

21% (226)

腎細胞癌

20% (292)

/

膀胱癌

/

24% (29)

霍金森淋巴瘤

87% (23)

53% (15)

卵巢癌

23% (15)

/

乳腺癌

/

19% (27)

胃癌

/

31% (29)

頭頸部鱗癌

/

20% (56)

 

2016年2月28日,FDA又擴大批准Opdivo單藥治療的適用人群,納入了既往未接受治療(初治)BRAF突變陽性晚期黑色素瘤患者。歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)支持批准Opdivo 2個新的適應症:(1)用於既往化療治療後病情復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者;(2)用於既往化療治療後病情復發的晚期腎細胞癌成人患者。


 2.


【什麼時機適合使用PD-1】

 

這裡需要科普下PD-1的作用機理:  PD-1抑制劑是通過給<被腫瘤細胞「踩了剎車」的免疫系統「松剎車」>,從而間接調動和激活免疫系統殺死腫瘤,所以這個過程中可能會伴隨著一些副作用,甚至一些不合適的患者在使用PD-1治療的階段因為副作用而危及生命。

 
很多癌症患者是在嘗試過傳統手術放、化療,甚至中藥、偏方等一切能搜集到的手段之後,才想到PD-1。

但其實這是一個錯誤,因為患者兜兜轉轉一大圈之後,無論是身體免疫力還是抵抗力都已經十分低下。因此如果患者在已經十分虛弱的情況下使用PD-1,很可能副作用不可耐受或自身免疫力太差對PD-1反應不佳,不要等到最後關頭才孤註一擲。



 3.


【有哪些副作用】

 

如果患者在使用過程中副作用症狀不明顯,可不進行幹預,但如果不適症狀嚴重,則必須要咨詢有相關經驗的醫生,使用激素減輕症狀甚至終止用藥。


施貴寶Opdivo副作用(Opdivo2015年4月新版說明書)

Opdivo

常見副作用(20%)

可能副作用

黑色素瘤

皮疹

非小細胞肺癌

流感性疲乏、腹瀉、呼吸困難、肌肉骨骼痛、食欲減退、咳嗽、惡心和便秘。

肝炎(1.1%)、免疫間質性肺炎(0.9%)、腸炎


默沙東Keytruda副作用(Keytruda使用說明書2015年第三版)

Keytruda

常見副作用(20%)

可能副作用

黑色素瘤

疲勞,咳嗽,惡心,瘙癢,皮疹,食欲減低便秘,關節痛,和腹瀉

2.9%的黑色素瘤患者發生肺炎

非小細胞肺癌

疲乏,食欲減退,呼吸困難和咳嗽。

550例患者中,3.5%的患者發生肺炎,2.2%的患者因此終止使用Keytruda、另外還有可能腸炎、肝炎、介導內分泌疾病、甲狀腺疾病。


據上海胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜介紹,「使用免疫療法時要考慮藥物的不良反應,比較嚴重的因為干擾了病人的正常免疫機制而引發間質性肺炎。

另外,國內的活動性乙肝以及進行過肝移植的病人使用一定要小心。在美國乙肝病人很少,目前還沒有用藥證據,但事實上在慢性免疫性疾病的病人身上用藥都要非常小心。

 4.

【真實患者的用藥感受】
 

患者

副作用

患者1:男,肺腺癌多處骨轉移,39

Keytruda聯合ALK靶向藥賽可瑞,第一次使用PD1,只感覺到乏力;第二次使用,腹瀉伴隨腹痛、乏力、頭痛、四肢酸痛、胸悶,有幾次呼吸稍困難;第三次PD1,前兩天腹瀉、乏力、皮疹、胃酸,第三天基本褪去;第四次PD1,乏力、頭痛、腹瀉、失眠等副作用持續至少四天;7次使用後,腫瘤明顯縮小,胸水消失。

患者2:男,結腸癌侵犯膀胱,多發淋巴結轉移

多次化療後無效,全盆腔切除手術6周後化療4次,效果不佳嘗試PD-1抑制劑,與伊匹單抗聯用。第一次使用後皮疹、偶有低熱,但體重開始上升。使用4次後,腫瘤指標下降,接下來使用偶爾發燒、手臂酸。從8月開始一直使用到現在,體重一直上升,病情穩定。

患者3:男,大細胞肺癌,多處骨轉移,基因檢測關鍵位點都無突變

4次非持續化療後病灶復發,採用放療病情加重,採用維持治療。20155月第一次使用單藥PD-1後出現高燒(採用物理降溫和退燒藥緩解)、骨痛、貧血、出現感染性肺炎。現在骨轉移病灶小時,肺部病灶縮小。

患者4:女,肝癌轉移到肺部

手術切除肝部病灶,另一病灶術中消融。半年後肺部放療,半年後右肺做消融後使用PD-1抑制劑。期間出現低燒、咳嗽、乏力、腹瀉、甲胎疾漲(醫生建議後服用靶向藥樂伐替尼)、皮疹,4次服用後檢查有些腫瘤小時,轉移灶明顯變小。

 

5.


【PD-1如何注射】

 

PD-1抑制劑要通過靜脈滴註來使用。但這也出現了一個問題,因為PD-1未在國內上市,國內醫生很多情況下會拒絕為患者進行滴註,主要原因是擔心安全性問題。

 
國內某些患者想了一些辦法,如通過手機APP預約醫護人員上門滴註,筆者不禁捏了一把汗,一般上門預約的醫護人員處理的都是普通非重大疾病藥物的注射或滴註,PD-1作為治療腫瘤的免疫藥物,在輸液過程中可能發生的風險不可忽視,因此患者們還是要綜合考慮再做決定。如果對注射問題有疑問,請聯繫瑞弗健康☎️400-6868-021進行咨詢。
 
目前已上市的兩款PD-1Opdivo和
Keytruda的使用劑量:

Opdivo

Keytruda

規格

100mg/40mg

100mg

藥量

3mg/kg

2mg/kg

頻率

2/

3/

輸註時間

60分鐘靜脈輸註

30分鐘靜脈輸註

 

兩種PD-1患者要怎麼選應咨詢專業醫生的意見。如果國內醫生不熟悉PD-1,可聯繫瑞弗健康咨詢國外的相關專家,得到精確的適合患者本人的信息。

參照使用說明書,患者在用藥之前患者需要滿足以下條件。也就是上文提到的,患者在使用之前要保證身體情況不能太糟糕。



數值

白細胞數

2000/mm³以上

中性粒細胞數

1500/mm³以上

血小板數

100000/ mm³以上

血紅蛋白

9.0g/DL以上

ASTGOT)以及ALT(GPT)

設施正常值上限3.0倍以下

總膽紅素

設施正常值上限2.0倍以下

肌酸酐

2.0mg/DL



6.

【PD-1會耐藥麼】

 

作為一種免疫藥物,PD-1抑制劑靶點位於正常的免疫細胞,通過增強和動員免疫系統來治療腫瘤,因此從這一方面來講,PD-1抑制劑與靶向藥(針對癌症細胞)有著根本的不同。

 
但它也存在著對免疫系統作用時間長短的問題,也就是說可能經過1年或者幾年的使用,PD-1抑制劑可能對免疫系統的調節不再起作,不過免疫類藥物一旦有效,它們維持的療效會相對較久。


 7.


【使用PD-1抑制劑前要做檢測麼】

 

去年10月份美國FDA批准了PD-1抑制劑Keytruda作為晚期PD-L1陽性(鱗癌和非鱗癌)非小細胞肺癌的二線療法,隨即也批准了PD-L1檢測試劑盒。但Opdivo被FDA批准時沒有附加對PD-L1的表達要求。

 
Opdivo和Keytruda對PD-L1表達水平不同的非小細胞肺癌患者做過小樣本臨床實驗,實驗發現即使PD-L1為陰性(表達<1%)的患者也對PD-1有所反映,結果如下。

 

免疫治療已經開始「攻克」癌症


另外在有些腫瘤當中,提示藥物反應率的則是其他一些指標,例如結直腸癌為DMMR。目前國內可以做金域可以做PD1和PDL1的免疫組化,病人需要提供白片,兩個檢測費用430RMB左右(信息來源2015年三月)。

目前,國外臨床試驗通行的檢測手段是免疫組化。國內的金域公司可以做PD1和PDL1的免疫組化,病人需要提供白片,兩個檢測費用430RMB左右(信息來源2015年三月)。目前,國外臨床試驗通行的檢測手段也是免疫組化。


 8.


【PD-1聯合用藥方案】
 
目前已經被FDA批准的聯合用藥是:Opdivo+CTLA-4抑制劑伊匹單抗,可以改善未經治療的晚期黑色素瘤患者的無進展生存期(PFS):94%的一年生存率;88%的兩年生存率,41%的三年生存率。

 
患者就算是久病成醫,最後決定聯合用藥也要經過有經驗的醫生把關後使用。2015下半年,FDA曾緊急叫停了一個臨床試驗,這個試驗是PD-1抑制劑和靶向藥物AZD9291的聯合用藥,試驗開始之前大家對於藥物合用都持樂觀態度,但結果是同時使用兩個藥物毒性增強,有些病人不能耐受,並因此死亡。


 9.


【PD-1如何購買】
 
PD-1抑制劑不便宜,根據患者體重和購買管道不同,每個月的價格在6-8萬元人民幣不等。一般來說,患者用完3個療程之後,也就是大概2個月左右就可以檢測腫瘤大小查看效果,這時患者可以根據自身經濟情況和藥效決定是否繼續使用。

 
PD-1抑制劑目前沒有在中國內陸上市的消息,最近只能從香港和澳門買到。作為給癌症晚期患者的救命藥,患者確定購買管道之前還是要仔細謹慎。

 
 10.


【我們大陸什麼時候能有PD-1】
 
2015年12月24日,據國家食品藥品監督管理局(CFDA)官網消息,泰州君實生物醫藥科技有限公司申報的「重組人源化抗PD1單克隆抗體注射液」藥物已獲批進入臨床,該藥預計2020年上市銷售。

 
據了解,恒瑞醫藥的PD-1單抗進入CFDA綠色通道,CFDA官網上該藥目前仍處於「在審評」狀態。

 
嘉和生物計劃將PD-1抑制劑藥物與其它自有產品進行聯合用藥開發與申報,百濟神州的PD-1單抗BGB-A317也通過了FDA的新藥研究申請(IND)審評。

 
目前國內有一些醫院在招收國外PD-1以及國產PD-1藥物的臨床試驗患者(點擊文字查看鏈接)
使用PD-1抑制劑因人而異,因癌而異,我們都希望它是神藥,能夠「治愈」癌症患者,不僅僅延長生命,更是保證生活質量。醫學的發展給我們帶來希望,患者也一定要堅定信心,活著就有希望。

免疫治療已經開始「攻克」癌症

參考文獻

1.PD-1/PD-L1 inhibitors(Current Opinion in Pharmacology16, 2015, 23:32–38, June 2015).
2.Joel Sunshine1 and Janis M Taube: PD-1/PD-L1 inhibitors(Current Opinion in Pharmacology16, 2015, 23:32–38, June 2015).
3.Gettinger SN, Shepherd FA :First-line nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status [abstract]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2014, 32:8024.
4.Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF: Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2014. 
5.http://www.medscape.org/viewarticle/857989.

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