「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

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頂尖名校博士,講解靠譜健康知識

文| 菠蘿

這兩天,一篇「偉大勝利,澳洲抗癌新藥×××成功治愈白血病」的文章突然刷爆朋友圈。無數人找我核實,這個號稱「神藥」的Venetoclax到底是什麼?是大忽悠行銷文,還是出現了真正的靠譜新藥?

先說結論:


1:這是個靠譜新藥,對於某些患者,是神藥。
2:多數患者單獨使用效果不會好。

今天菠蘿就給大家扒一扒這個藥背後的科學。希望大家理解它對什麼樣的患者會有效。

 
「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

Venetoclax是世界上第一個特異針對BCL-2蛋白的新型口服靶向藥由美國的Genetech和AbbVie兩家藥廠共同銷售。它其實今年4月11號就已經被FDA批准在美國上市,用於治療一部分慢性淋巴細胞白血病。所以這兩天才突然爆發新聞,還變成了「澳洲神藥」,也是蠻神奇的事情。只能說澳洲中文媒體「標題黨」宣傳能力更強。

其實菠蘿半年前就介紹過這個藥,有圖有真相。


「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

針對慢淋白血病的一期臨床試驗中,它有80%左右的有效率,包括近20%完全緩解(癌細胞消失)。兩年存活率高達84%,而且副作用比較輕。考慮到參加臨床試驗的病人都是其它療法失敗的晚期病人,這個結果很驚人。對很多人,這是真正的起死回生。

我當時就說,「看到這張圖,什麼都不用說了,FDA趕快批准,病人等著用呢」。在菠蘿科普文章推動下,僅僅過了兩個月,果然FDA加快批准了Venetoclax的上市(顯然是沒有半毛錢關係)。

Venetoclax為什麼有效?

因為它能特異地抑制BCL-2蛋白功能。

BCL-2是什麼?是防止細胞啟動「自殺程序」的蛋白。
細胞生長是個非常精密的工程,需要慢慢來,每一步都要仔細檢查,不能有紕漏。出了紕漏怎麼辦?有道德的正常細胞會主動選擇自盡,不給人體添麻煩,這個過程叫「細胞凋亡」(apoptosis)。

癌細胞,毫無道德。

俗話說,「跑得太快,容易扯到蛋」。相對正常細胞,癌細胞盲目追求生長速度,本來就更容易出現各種紕漏。雖然捅了簍子,但癌細胞不想死,怎麼辦呢?靠生產大量BCL-2這樣的蛋白,來防止「自殺程序」的啟動。BCL-2相當於癌細胞的「免死金牌」。

Venetoclax是BCL-2靶向藥物,能讓BCL-2蛋白失活,是「尚方寶劍」。癌細胞「免死金牌」不再有效,也就走上了不歸路。

 
「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

Venetoclax適用什麼癌症?

FDA加速批准的是Venetoclax用於治療染色體17p缺失的慢淋白血病,因為這類患者特別需要新藥。

17p缺失的癌細胞丟掉了17號染色體的一部分,包括一個叫p53基因。p53的存在能極大提高細胞對藥物的敏感度,所以17p缺失的癌細胞會變得對化療不那麼敏感,容易產生抗藥性或者復發。


而Venetoclax對17p缺失的慢淋白血病有效率高達71%,因此FDA加速批准上市。

從數據來看,Venetoclax對很多其它慢淋白血病亞型也是有效的,批准只是早晚的問題。我可能即使沒有批准,醫生也會開始私下給病人使用。


別的癌症類型呢?


正巧,這個月Venetoclax對急性骨髓性白血病(AML)的結果剛剛新鮮出爐。

 
「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

在其它療法都失效的AML患者中,Venetoclax疾病控制率是38%,完全響應或者接近完全效應率是19%。這雖然不如慢淋白血病,但考慮到病人情況,也是非常不錯的結果。我相信Venetoclax會很快被批准用於治療晚期急性骨髓性白血病患者。


在多發性骨髓瘤裡,Venetoclax也有完全緩解的案例,但比例較低。別的癌症,尤其是各類實體瘤的試驗還在進行,結果還不太清楚。


值得一提的是,Venetoclax針對兒童癌症(白血病,淋巴瘤和神母細胞瘤)的臨床試驗上個月剛剛啟動。在臨床前的動物模型中,它對部分兒童急淋白血病展現了不錯的療效,值得期待。

備胎原理

找到有效的藥物後,下一步就是研究到底對什麼人會最有效,這是藥廠轉化醫學部的主要工作之一。


精準醫療,一方面尋找最可能受益的患者,給他們用藥;另一方面尋找肯定無效的患者,不給他們用藥。


為什麼Venetoclax單單對慢淋白血病效果這麼好?

為什麼在急性骨髓性白血病和多發性骨髓瘤裡,有些完全緩解,有些毫無作用?

目前看來,決定Venetoclax效果,最重要的因素,是另兩個基因MCL-1和BCL-XL,尤其是MCL-1


就像劉備,關羽,張飛一樣,BCL-2,MCL-1和BCL-XL是三個好基友,功能差不多,都是阻止細胞自殺。只要有其中一個,細胞就不容易死。如果BCL-2有馬子,BCL-XL和MCL1就是「備胎」,其中MCL-1通常是第一備胎。


Venetoclax之所以對不同癌症效果不同,就在於有些癌細胞沒有「備胎」,有些有「備胎」。

 「澳洲抗癌神藥」Venetoclax,到底是個什麼?

慢淋白血病,傻不拉幾,沒有備胎,生死全靠BCL-2。多數慢淋白血病MCL-1和BCL-XL很少,一旦BCL-2被抑制,就容易自盡,它們對Venetoclax異常敏感。


急性骨髓性白血病和多發性骨髓瘤裡面,有少數也幾乎只仰仗BCL-2,所以治療效果好。但更多病人會表達較高的MCL-1,有時也有BCL-XL,當備胎上崗的時候,Venetoclax就沒那麼有效了。


很多實驗證明,無論什麼癌細胞,如果有大量MCL-1,單獨使用Venetoclax效果都不佳。

未來的方向

明白了「備胎原理」,也就知道了如何讓Venetoclax更好地幫到患者。


1:Venetoclax治療前,最好進行BCL-2,MCL-1和BCL-XL蛋白檢測。如果癌細胞單單BCL2很高,而沒有MCL-1或BCL-XL,那出現良好甚至神奇療效的概率會大大增加。

2:如果癌細胞同時高表達BCL-2和「備胎一號MCL-1」,應該考慮Venetoclax和MCL-1抑制劑聯合使用。目前MCL-1抑制劑已經在臨床試驗。動物實驗表明,多數能頂住Venetoclax的癌細胞,承受不住Venetoclax和MCL-1抑制劑這個組合拳,我們拭目以待。


3:Venetoclax也可以和別的抗癌藥聯合使用。由於BCL-2對癌細胞生存很重要,即使有備胎的時候Venetoclax單獨使用不能直接殺死癌細胞,也會讓它們對別的藥更加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服,脫掉外面的棉襖不會凍死,但肯定會更怕冷。比如,一些多樣性骨髓瘤模型裡,Venetoclax單獨使用效果差,但是和蛋白酶體抑制劑「萬珂」Velcade配合,效果就好了不少。
總之,Venetoclax是非常好的藥。對於只依靠BCL-2的癌症類型,它是「神藥」。對於更多患者來說, 它是個好的起點,關鍵要找到能和它有效配合的療法,到那時,就肯定會有更多好消息。




查看Venetoclax中文藥物說明書和臨床數據,請掃二維碼。
菠蘿是「腫瘤知道」顧問。
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健康君編輯| miffyyzhou


參考文獻:
1:Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016; 374:311-322
2: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm495253.htm
3:Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016 Aug 12.
4:Safety and Efficacy of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Phase 1 Preliminary Results. Blood. 2015 126:4219
5:High efficacy of the BCL-2 inhibitor ABT199 (venetoclax) in BCL-2 high-expressing neuroblastoma cell lines and xenografts and rational for combination with MCL-1 inhibition. Oncotarget. 2016 May 10;7(19):27946-58.
6:Expression Profile of BCL-2, BCL-XL, and MCL-1 Predicts Pharmacological Response to the BCL-2 Selective Antagonist Venetoclax in Multiple Myeloma Models. Mol Cancer Ther. 2016 May;15(5):1132-44.
7:Venetoclax responses of pediatric ALL xenografts reveal MLLr ALL sensitivity, but overall requirement to target both BCL2 and BCLXL. Blood. 2016. 03-707414


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