|必讀|抗生素治療破壞嬰兒腸道菌群遺留終生健康隱患






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或許你曾關注過抗生素肉類導致致命性細菌耐藥性,但也許未曾思考過生命初期嬰兒過多使用抗生素將會遺患終身。抗生素可提高早產兒存活率。但可能使他們在以後的生活中付出代價。對新生兒尤其是早產兒進行全面抗生素治療時,由於腸道微生物生態系統遭到破壞,會導致哮喘和肥胖。最近的研究表明,當早產兒離開NICU之後,他們通常會攜帶多種耐藥微生物。

不久前,我們還被各種快餐店供應抗生素肉類的信息所包圍,使用抗生素肉類已經不是什麼行業秘密,值得關注的是:作為食用這些抗生素肉類消費者的我們,到底會受到怎樣的影響?據一項調查顯示,美國一年內有多達2.3萬名患者死於由抗生素肉類導致致命性細菌耐藥性。

除了飲食,在一些特定醫學場景下,如生命初期,為了提高新生兒尤其是早產兒的生存率,輔助不成熟的免疫系統抵禦感染,往往給予了全面的抗生素治療。

即使沒有感染的證據,美國近50萬早產嬰兒中的絕大多數都接受了抗生素治療,甚至在血液檢驗結果沒有證實感染的情況下,許多早產兒仍被繼續執行抗生素治療。

這些治療措施導致新生兒腸道微生物系統遭到嚴重破壞,腸道微生物菌群多樣性降低,哮喘和肥胖風險增高,易患真菌感染、遲發性敗血症,壞死性小腸結腸炎;出現多類型細菌耐藥性,甚至導致致命性細菌耐藥性,遺患終生!

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在新生兒重症監護室的真實場景

雷切爾·格林伯格是北卡羅來納州達勒姆杜克大學醫學中心新生兒重症監護室(NICU)的一名新生兒醫生,短短的幾分鐘裡,她已經在昏暗的燈光下做了數百個關鍵性治療決策。

她會對那些移交給她的小嬰兒例行檢查,最小的嬰兒體重甚至不到半公斤,在透明的塑膠容器內睡覺。在NICU角落裡,電腦顯示器無聲地跳出諸如「洗手!」之類的警告。

在值班時間接近尾聲時,這位年輕的新生兒醫生查看了一位新入院的嬰兒,一個有著紅褐色皮膚和一縷黑發的女嬰,剛剛從附近的一家社區醫院轉過來。

這個嬰兒比預產期提前4周出生,盡管她的情況比在NICU裡其他孩子都要好,但她的記錄中有一項引起了格林伯格的注意:社區醫院的醫生在沒有檢測到感染的情況下給孩子使用了抗生素。

格林伯格想確定這些藥物是否有必要使用。她自己也進行了血液培養,然而並沒有發現任何細菌。或許是這個嬰兒從來沒有被感染過,又或許是有,但抗生素起作用了。一切無從得知,格林伯格繼續執行藥物治療。

與上面那個嬰兒一樣,即使沒有感染的證據,美國絕大多數早產兒都接受了抗生素治療,甚至沒有被感染,許多早產兒仍繼續被執行抗生素治療。

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抗生素治療破壞嬰兒腸道常駐微生物群

這種曾經被認為是保護醫院最脆弱病人的最佳方式,現在卻受到質疑。位於蓋恩斯維爾佛羅里達大學的新生兒學家約瑟夫·諾伊指出:我們開始認識到,使用抗生素的風險實際上可能超過了益處。

一些研究表明,即使在使用抗生素治療身體某些感染的同時,這些藥物也可能會破壞嬰兒的腸道常駐微生物群(這些數以萬億計的微生物,它們的功能多樣,包括合成維生素和增強我們的免疫系統功能)。

對新生兒尤其是早產兒,進行全面抗生素治療時,由於腸道微生物生態系統遭到破壞,可能會在孩子以後的生活中引發一系列的問題,比如哮喘和肥胖。

最近的研究表明,當早產兒離開NICU之後,他們通常會攜帶多種耐藥微生物,這不僅給他們自己留下健康隱患,也會危及周圍的人。

在醫學的方方面面,醫生們都意識到抗生素過度使用的潛在危害。但是這種治療觀念的轉變對NICU來說相對緩慢。杜克大學的監視器上出現的另一條信息是:「抗生素並不總是正確答案!」

然而,許多新生兒學家不願改變他們的習慣,因為他們無法擺脫嬰兒可能死在眼皮底下的恐懼。格林伯格說:她們正在努力改變她們的理念……掙脫抗生素永遠是安全的信念。

諾伊希望通過一個小規模的臨床試驗提供確鑿的證據:隨機選擇那些原本會接受抗生素治療的早產兒,取而代之的是將他們放在一個不接受治療的對照組中。

在未來兩年時間裡,他的團隊將追蹤早產兒的微生物群落和健康狀況。諾伊的一些同事對不使用抗生素感到不安,但他們需要知道答案。諾伊認為他們需要更明智地使用這些抗生素,這是目前新生兒重症監護中最大的難題之一。

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昂貴的代價

今天, 28周大早產兒已經能常規存活下來,甚至超過一半的24周大早產兒也能存活了(盡管通常伴有嚴重的殘疾)。大部分的功勞歸於抗生素,它能有效阻止諸如敗血症的發生和B組鏈球菌的感染,這些都是一個沒有成熟免疫系統的早產兒無法獨立抵禦的感染。

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這些早產兒案例的成功也促使在NICU中常規抗生素的使用量穩步增加。根據最新統計,在NICU中規定的四種常規藥物中,有三種是抗生素。

然而,隨著時間的推移,科學家們開始注意到,抗生素可以增加嬰兒患各種疾病的風險——比如真菌感染、遲發性敗血症,以及一種叫做壞死性小腸結腸炎的致命性腸道疾病。

例如, 2009年發表在《Pediatrics》雜誌上的一項開創性研究中,格林伯格的同事麥克·科頓指出:抗生素治療每增加一天,就會顯著增加一個早產兒出現壞死性小腸結腸炎或死亡的幾率。

研究人員仍在爭論第一批進駐到我們身體的微生物是發生在子宮內還是在出生時。但格林伯格和其他許多人有著同樣的擔憂,嬰兒早期接受抗生素治療會擾亂那些不可或缺的腸道菌群的建立。

腸道菌群實際上是一個器官,重量和肝臟差不多。它被認為在啟動免疫系統方面起著至關重要的作用,它產生的神經遞質和人類大腦一樣多。遺傳和環境因素,包括抗生素,都會對其在生命早期的組成造成影響。

密蘇里州聖路易斯華盛頓大學的微生物學家高塔姆·丹塔斯指出:大約在3歲的時候,腸道菌群開始趨於穩定,人體將受這種腸道菌群穩態控制。

丹達斯最近開始追蹤早產兒的腸道菌群動態,這些早產兒的微生物群落處於建立初期。在聖路易斯兒童醫院的早產兒糞便樣本中,他驚訝地發現每個孩子都接受過抗生素治療。因此,沒有一個早產兒糞便樣本可以作為對照組。

取而代之,他比較了僅接受過抗生素幾天治療的早產兒與幾個月前接受過抗生素治療的早產兒糞便樣本。他發現長期使用抗生素治療的嬰兒僅保留了10%的細菌多樣性。

研究人員的推測:在使用抗生素情況下,這些能存活下來的細菌,可能是從NICU外進入到嬰兒體內。

在過去的兩年裡,丹達斯追蹤了那些嬰兒離開醫院後體內僅存的微生物群落情況。他指出,最初,早產兒的微生物群落仍然發育遲緩。但在嬰兒4到6個月大時,腸道菌落已經變得和足月嬰兒一樣多樣化了。

但是,丹達斯推測,這些早產兒「可能永遠無法真正趕上足月兒」,因為他們在生長髮育關鍵時期,缺乏正常的微生物補充。

這一後遺效應或許可以解釋,在生命早期使用抗生素與哮喘、自身免疫疾病和肥胖等疾病之間,有著越來越多的說不清道不明的聯繫。例如,在對64,580名兒童的醫療記錄進行回顧性分析時,那些在出生後24個月裡使用過抗生素的兒童,患早期兒童肥胖症的風險更高。

與此同時,丹達斯也發現了另一個令人不安的結果:他檢查了在NICU中接受過抗生素治療2歲大孩子的腸道微生物群落,他發現:這些微生物對他所測試的每一種抗生素都有耐藥性,甚至是抗生素最後防線——黏菌素。

孩子們的腸道基本上已經成為耐藥菌的溫床。丹達斯認為,目前情況還不算很嚴峻,但肯定不是樂觀的。雖然早產兒有感染的風險,目前為止還沒有看到令人信服的數據或證據表明這些藥物有明顯的好處。

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改變心態

許多科學家都認為,研究抗生素對早產兒產生真實影響的唯一方法是:當嬰兒轉移到NICU時,停止使用抗生素治療。這也是諾伊試驗的目的。

最初,學校的機構審查委員會拒絕了諾伊提出的隨機對照試驗建議,質疑他是否能征得早產兒父母的同意,不給早產嬰兒使用抗感染藥物。

但他在征求早產兒父母知情同意時強調:一旦母親或嬰兒存在感染高風險時,他們肯定會使用抗生素治療,孩子的父母們通常會接受這項研究。

諾伊和他的團隊計劃招募150名早產兒。然而,去年啟動的這項研究進展緩慢。諾伊強調:目前已證實導致研究進展緩慢的最大障礙不是早產兒的父母,而是新生兒醫生。

參與這項研究的醫生通常會在第一次出現疾病的跡象時給嬰兒使用抗生素,即使嬰兒被隨機分配到對照組。

醫生們告訴諾伊,當早產兒可能無法活著離開NICU時,日後患哮喘或肥胖的風險已不在他們治療決策的考慮範圍之內。

優化的感染檢測可有助於改變這種心態。首先血液培養並非萬無一失,且耗時24到48小時。到那時,早產兒可能已經在使用抗生素進行治療了。

科頓指出:「目前除了血液培養之外,還沒有很好的檢測方式提示誰被感染。當一個孩子在你接手時情況惡化,你擔心感染是主要原因,你擔心血液培養可能由於敏感性不夠導致假陰性……此時此刻你感覺必須要進行抗生素治療。

最近,賓夕法尼亞州費城兒童醫院的新生兒專家凱倫·波波洛博士開發了一種快速檢測足月嬰兒的嚴重細菌感染的方法。她的算法基於孕齡;母親的危險因素,例如羊膜囊破裂;以及新生兒臨床檢查。

根據最近在多家醫院開展的一項研究,波波洛的敗血症算法將使用抗生素的嬰兒比例降低了一半,另有數百家醫院也在使用這種方法。

但她同時也強調,專門為早產兒開發一種類似的計算工具絕非易事,因為標準的風險因素會預測大多數早產兒都存在感染。

然而,波波洛發現了一種可以區分感染高風險和低風險的因素:即分娩方式,它們是通過陰道分娩還是剖腹產。由於母親的健康問題,如先兆子癇、癌症或嚴重的腎臟疾病,導致的早產兒占所有早產兒的三分之一。

這些早產兒通常是由「選擇性」剖腹產出生的,因此,他們不會面臨產道中細菌感染的風險。波波洛通過對波士頓布萊根婦女醫院NICU的5300名早產兒的數據進行研究發現:那些通過剖腹產出生的早產兒患敗血症幾率為1/12。

波波洛指出:所有的新生兒學家都知道這兩種分娩方式引起新生兒感染幾率的區別,但他們在護理早產兒時並沒有利用這些知識指導實踐。

去年,她與科頓一起對1.5萬名晚期早產兒和足月嬰兒的抗生素使用情況進行回顧性研究。

許多感染低風險的嬰兒:即主要是通過剖腹產出生的嬰兒,不僅使用了抗生素進行治療,而且還持續治療了一周多。

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生命初期抗生素治療已引起關注

不過,目前這種趨勢正在發生改變。在過去的十年中,科頓和格林伯格追蹤了杜克大學和其他12個NICUs的抗生素使用情況和嬰兒健康狀況。

他們在研究中發現:在血液培養結果提示陰性後,接受抗生素治療的早產兒數量從2008年的50%下降到2014年的36%,這是最近的數據。與此同時,同濟數據顯示抗生素使用的減少並沒有導致新生兒死亡或感染的增加。

醫生並不是唯一開始關注新生兒使用抗生素問題的群體。在過去的一年裡,來自幾個家庭的成員都向科頓咨詢:對他們的早產兒使用抗生素治療是否是最佳方案?這是他近30年職業生涯裡來從未聽到過的疑問。公眾開始問,家長們開始問,答案很快見分曉。

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