廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應






高膽固醇是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的致病因素,這一點已經得到廣泛認同。因此,降膽固醇治療是ASCVD防治的基石,也是近年來心血管領域研究的熱點。《門診》雜誌特別採訪了華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院廖玉華教授,從降膽固醇治療的臨床途徑談起,剖析不同降膽固醇途徑的療效和淨效應,探討臨床血脂管理中聯合治療的合理性和優勢。

廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應

臨床降膽固醇途徑:抑制吸收、抑制合成和促進排泄


《門診》:降低膽固醇尤其是LDL-C可以減少心血管事件已經得到很多臨床研究證實,首先請您介紹一下,我們目前臨床上有哪些降低膽固醇水平的途徑?


廖玉華教授:目前臨床降低膽固醇有三種途徑:一種是抑制膽固醇的吸收,如依折麥布通過選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白,有效減少腸道內膽固醇吸收;第二,抑制膽固醇合成,如他汀類藥物競爭性抑制HMG-CoA還原酶還原HMG-CoA,減少內源性膽固醇的生成;第三,促進膽固醇排泄,如前蛋白轉化酶枯草溶菌素9單克隆抗體(PCSK9mAb)可通過阻止LDL-R的降解,增強機體的LDL-C清除能力。

血LDL-C濃度變化反映降脂藥物調節膽固醇代謝的淨效應


《門診》:不同途徑降低膽固醇的療效是否存在差異?我們應該如何理解降膽固醇的淨效應這一概念?


廖玉華教授膽固醇吸收、合成和排泄在膽固醇代謝過程中承擔的責任和作用不一樣,因此針對這三種代謝過程的降膽固醇途徑所帶來的治療效益(對LDL-C的降低)也會不同。薈萃分析顯示,與安慰劑對比,依折麥布單藥治療可使LDL-C降低18%~22%;弱效的他汀類藥物可降低LDL-C 27%,中效他汀可降低LDL-C 39%,強效他汀可降低LDL-C約50%;PCSK9mAb可降低LDL-C 52%~54%。

上述降膽固醇藥物通過影響膽固醇吸收、合成及清除其中的一個環節發揮作用,但同時也會激活其他環節,削弱最終的降膽固醇效力,而我們所測的血清LDL-C濃度變化實際是降膽固醇藥物的淨效應。在膽固醇代謝過程中,甾醇調控元件結合蛋白-2(SREBP-2)發揮重要調節作用。依折麥布作用於小腸絨毛刷狀緣的膽固醇轉運蛋白(NPC1L1)從而減少腸道膽固醇吸收,同時通過SREBP-2增加HMG-CoA還原酶的活性,促進膽固醇合成。他汀通過抑制HMG-CoA還原酶減少內源性膽固醇的合成,同時可激活SREBP-2增加NPC1L1的表達以及升高血清PCSK9 的濃度,通過SREBP-2的調節,削弱了降脂藥物單用降低血液膽固醇的效力。臨床試驗中,PCSK9mAb長期應用,LDL-C水平與他汀類藥物和依折麥布應用時一樣,都存在逐漸回升的趨勢。因為PCSK9mAb既能增加LDL-R表達,促進膽固醇排泄,也能通過SREBP-2增加HMG-CoA還原酶的活性,促進膽固醇合成,部分抵消對LDL-C的降解(Figure 1)。

Figure 1


廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應


他汀與非他汀類降膽固醇藥物聯合是血脂管理的趨勢


《門診》:近年來,血脂領域研究大多是在他汀治療的基礎上加用非他汀類藥物的聯合治療研究,您如何看待血脂管理當中聯合治療的需求和前景?


廖玉華教授膽固醇代謝涉及吸收、合成、排泄三條途徑,機體會巧妙調節三條途徑之間的平衡。在他汀類藥物基礎上聯合非他汀藥物如膽固醇吸收抑制劑依折麥布是血脂管理的一種趨勢。如前所述,他汀類藥物抑制合成同時會增強吸收途徑,聯合應用依折麥布可以阻斷吸收途徑的激活,兩種藥物協同作戰,較各自單用能夠更好地發揮降低LDL-C的作用,做到更好的降膽固醇淨效應。

他汀+依折麥布,更大幅度LDL-C降低,更多心血管獲益


《門診》:他汀聯合依折麥布是目前臨床常用的聯合治療策略,這種聯合策略在血脂管理中有何優勢?


廖玉華教授他汀與依折麥布聯合雙重抑制膽固醇合成和吸收,可以使LDL-C降低達60%。但大劑量他汀對膽固醇合成的過度抑制也會導致更多的代償性吸收增加,正如我們的綜合評估結果所示,依折麥布與阿托伐他汀10~20 mg聯用可使LDL-C進一步降低23.46%,而與阿托伐他汀80 mg聯合LDL-C降幅增加18.98%(Figure 2);不僅證實他汀聯合依折麥布明顯優於他汀類劑量翻倍的降LDL-C效益(6%),也提示與大劑量他汀相比,中等強度他汀聯合依折麥布是更為優化的強化降脂方案。

Figure 2


廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應


IMPROVE-IT研究在急性冠脈綜合征(ACS)患者中證實了他汀與依折麥布聯合的心血管獲益。該研究中,他汀單藥組治療1年時LDL-C降至69.9 mg/dl,依折麥布與他汀聯合治療組LDL-C降至53.2 mg/dl,中位時間LDL-C平均值為69.5 mg/dl vs. 53.7 mg/dl(進一步降低24%),由心血管死亡、心肌梗死、因不穩定型心絞痛入院、冠脈血運重建(隨機化後≥30天)或卒中組成的主要終點風險顯著降低6.4%,其中缺血性卒中風險降低達21%,心肌梗死風險降低10%。提示將LDL-C降得更低一點,能夠使動脈粥樣硬化病變更穩定,從而減少與動脈粥樣硬化相關的心血管事件。

編者後記

心血管疾病是大陸首要的健康負擔,控制膽固醇是ASCVD防治的關鍵措施。雖然近年來大陸膽固醇管理整體有改善趨勢,但還遠不夠理想,DYSIS-China研究結果顯示,以冠心病為代表的門診極高危患者LDL-C達標率不足30%。抑制吸收、合成和促進排泄是降低膽固醇水平的三種臨床途徑,他汀抑制合成與依折麥布抑制吸收相聯合,機制協同,能夠更好地做到降膽固醇的淨效應,有效提高LDL-C達標率,已經得到中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)的明確肯定和積極推薦,是臨床優選的強化降脂策略。

廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應

本文內容為《門診》雜誌原創內容
轉載須經授權並請註明出處。

門診新視野微信號:ClinicMZ

廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應

廖玉華:不同途徑聯合,協同做到更大的降膽固醇淨效應

《門診》雜誌官方微信

長按,識別二維碼,加關注