我不是藥神:伊馬替尼拯救胃腸道間質瘤(GIST)的故事






我不是藥神:伊馬替尼拯救胃腸道間質瘤(GIST)的故事

導讀

徐崢的新作「我不是藥神」可謂是國產片的佳作,點映期間就好評如潮,此處為他的電影默默打call。這本影片讓人們了解了慢性粒細胞性白血病(CML)這一類人群,劇中治療CML的神藥「格列寧」,其實就是臨床被廣泛應用的伊馬替尼(商品名:格列衛)。

伊馬替尼在血液科的豐功偉績不必多說,但請注意,伊馬替尼並不是血液科的專利,它同樣是胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的特效藥。本期,就讓Frank蹭著電影的熱度,帶你看電影,長知識,說說伊馬替尼拯救GIST的故事,揭開GIST的神秘面紗。

作者:Frank 周毅駿

潛伏水底的大白鯊

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤

2017版中國胃腸間質瘤診斷治療共識對GIST的定義如下:GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,在生物學行為上可從良性至惡性,免疫組化檢測通常表達CD117 和DOG1 陽性,顯示卡哈爾細胞(Cajal cell)分化,大多數病例具有c-kit 或血小板源性生長因子受體α多肽(platelet derived growth factorreceptor alpha,PDGFRA)基因活化突變。

針對定義的關鍵詞,作如下解讀:

(1)什麼是間葉源性腫瘤?

胃腸道間葉細胞又稱間充質細胞,源於中胚層,廣泛存在於胃腸道管壁的各層組織中,包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其系膜。間葉源性的腫瘤有良惡性之分,惡性的間葉源性腫瘤,又稱為肉瘤。它不同於我們平時熟知的癌,癌在病理學上的定義為,起源於上皮組織的惡性腫瘤。

(2)什麼是Cajal細胞?

Cajal細胞呈網狀結構分布於胃腸道的肌層之間,是胃腸道慢波活動(基本電節律)的起搏點,調節內臟的運動,參與胃腸道腫瘤的發病機制。該細胞是胃腸道中惟一表達c-Kit和CD34的細胞,而胃腸道間質瘤也同時表達上述表型,因此,GIST的細胞起源考慮起源於Cajal細胞。

(3)免疫組化是診斷GIST的重要標準

KIT(CD117)是c-kit基因的產物,在GIST中表達率約為85%。CD117除在CD34陽性GIST中表達外,在一些CD34陰性GIST中也有表達,而在真正的平滑肌瘤和神經鞘瘤的胃腸道及外周均不表達,因此CD117的表達也可以將GIST同真正的平滑肌瘤和神經鞘瘤分開。

DOG1的功能是為鈣離子激活的離子通道,在形成胃腸道基本電節律過程中發揮著重要作用。文獻報導DOG1在GIST中的表達率可達90%~95%,且表達不依賴於KIT或PDGFRA基因的突變狀態。不同的DOG1抗體將在整個胃腸道的Cajal細胞一致染色,幫助圍繞腸神經叢的神經節細胞延伸的眾多薄胞質突起顯影,它們還染色增生的Cajal 細胞。與此相反,在其他正常的間充質細胞中未檢測到 DOG1的表達。因此,有助於鑒別GIST。

(4)c-kit 或PDGFRA突變是伊馬替尼治療GIST的理論基礎

GIST發生的中心事件是C-kit和 PDGFRa獲得功能性突變,所以基因檢測是診斷GIST的重要依據,同時也是靶向藥物伊馬替尼治療GIST的理論依據。大部分患者往往存在c-kit 或PDGFRA突變。

c-kit是一種跨膜生長因子,屬於酪氨酸激酶受體TKR家族的成員,通過誘導細胞外區的分子構象發生變化激活下遊的信號傳導通路,最終導致基因突變,包括缺失、插入、錯義、點突變等,最終引起細胞的癌變。

PDGFRA基因定位與c-Kit極為相近,同屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族,當PDGFRα與配體PDGF結合後可激發酪氨酸殘基磷酸化,從而調節細胞的生長、增殖、黏附、轉移、分化和凋亡,最終引起細胞的癌變。

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伊馬替尼(imatinib)作為酪氨酸激酶抑制劑,抑制其酪氨酸激酶活性,使酪氨酸殘基不能磷酸化,從而抑制其細胞信號傳導途徑,進一步抑制c-kit和PDGFRA,使其一躍成為了治療GIST的特效藥物。

爭做臨床的夏洛克——GIST的診斷

(1)臨床表現缺乏特異性

GIST在臨床表現上缺乏特異性,症狀與腫瘤的部位、大小和生長方式有關,最常見的症狀是腹部隱痛不適,50%-70%的患者腹部可觸及包塊,浸潤到消化腔道內表現為潰瘍或出血,大約1/3的患者可出現胃腸道出血。

早期發現,對後期診療至關重要。GIST好發於40歲以上中老年患者,發生率與性別無關。原發於胃壁者占絕大多數(約60-70%),小腸次之(約20%-30%)。

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(2)如虎添翼——「雙鏡組合」胃鏡+超聲內鏡診斷黏膜下隆起病變

胃鏡是重要的篩查手段,因為GIST是潛伏在黏膜下的大白鯊,內鏡下只是單純表現為黏膜下隆起,此時,需要結合患者特點,重點排除黏膜下腫瘤(submucosaltumor,SMT),而GIST屬於SMT中發病率最高的類型,內鏡下特徵性病變主要包括:①伴有橋樣皺襞形成的黏膜隆起型病變;②伴有頂端小凹陷(delle);③頂端伴有潰瘍形成。

近年來興起的超聲內鏡,猶如為胃鏡裝上了透視眼,是診斷SMT最重要手段,可仔細觀察黏膜下病變,測量大小,甚至在超聲導引下穿刺活檢,明確診斷。

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同時,腹部增強CT對了解患者胃外及腹腔情況,了解是否有遠處轉移,至關重要。

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(3)金標準——「雙子星」病理+免疫組化

組織學上,依據瘤細胞的形態可將GIST 分為3 大類:梭形細胞型(70%)、上皮樣細胞型(20%)及梭形細胞—上皮樣細胞混合型(10%)。

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前面提及的CD117、DOG1免疫組化標記是GIST重要的診斷依據。關於病理診斷思路,指南給出了如下流程,由此可見「雙子星」的重要地位。

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(4)錦上添花——基因檢測

因基因檢測費用相對昂貴,而大部分GIST患者都存在c-kit 或PDGFRA突變,因此伊馬替尼是其治療的特效藥物。然而對下列患者,指南推薦其行基因檢測:

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雙管齊下

手術治療+術後危險程度評估至關重要

外科手術治療是GIST的唯一根治手段,也是無轉移病灶時的標準首選治療。手術原則為要求完整切除、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出,其中腫瘤是否完全切除是獨立的預後指標,GIST以血行轉移為主,淋巴轉移<5%,不需要常規進行淋巴清掃。對於無法切除或轉移病灶,靶向治療為一線治療。指南推薦的具體治療流程如下:

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內鏡下治療尚存爭議,由於多數GIST起源於固有肌層,生長方式多種多樣,瘤體與周圍肌層組織界限並不十分清晰,內鏡下不易根治性切除,且操作並發症的發生率高(主要為出血、穿孔、瘤細胞種植等),目前尚缺乏內鏡下切除GIST 的中長期安全性的對比研究,故不作為常規推薦。

原發GIST 切除術後建議常規進行危險度分級,指南給出了如下推薦意見:

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從危險度分級來看,腫瘤大小及核分裂率是評估GIST的惡性風險的重要依據,也是預測患者遠期預後的重要依據。

黑暗中的曙光

伊馬替尼是GIST患者的特效救星

(1)伊馬替尼是GIST術後中高危患者的優選輔助治療藥物

針對有條件進行手術且術後病理提示為中高危的患者,指南推薦伊馬替尼為首選治療治療藥物,具體推薦意見如下:

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(2)伊馬替尼是轉移復發/不可切除GIST患者的一線治療藥物

在伊馬替尼沒有問世之前,晚期GIST患者中位生存時間只有19個月,對常規放化療基本無效。而伊馬替尼的問世,徹底打破這一僵局,改寫了指南。對於轉移復發/不可切除GIST,指南推薦意見如下,靶向治療貫穿始終,伊馬替尼成為了不可替代的一線治療藥物。

B2222試驗結果提示:伊馬替尼可將晚期GIST患者中位總生存時間提高到57個月。

因此,伊馬替尼在GIST的治療中,特別是針對轉移復發/不可切除GIST患者,是黑暗中的一束曙光,它徹底改變了GIST的常規診療模式,它是開啟靶向治療模式的先驅。中國意見共識針對伊馬替尼的具體用法,推薦如下:

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綜上所述,GIST是一條潛伏在水底的大白鯊,是胃腸道常見的間葉源性腫瘤。臨床缺乏特異性表現,胃鏡及超聲內鏡的雙鏡組合有助於診斷黏膜下腫瘤,腹部增強CT是評估胃外及腹腔臟器轉移情況的重要手段。手術治療是GIST的優選一線治療,術後危險度的評級至關重要。伊馬替尼的問世,徹底打破GIST治療僵局,一躍成為GIST術後中高危患者的優選輔助治療藥物,同樣也是轉移復發/不可切除GIST患者的一線治療藥物。

參考文獻:

[1] 中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會. 中國胃腸間質瘤診斷治療共識(2017年版)[J]. 中國循證指南共識, 2018, 4(1):31-43.

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[3]Von Mehren, M., et al. Follow-up results after 9 years of the ongoing, phase II B2222 trial of imatinib mesylate in patients with metastatic or unresectable KIT+ gastrointestinal stromal tumors (GIST)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(15): 10016-10016.

[4]鬱雷, 梁小波. 胃腸道間質瘤診治指南解讀[J]. 中華結直腸疾病電子雜誌, 2015(1):8-14.

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