一文解析 | CDK4/6抑制劑「三兄弟」






一文解析 | CDK4/6抑制劑「三兄弟」

導讀

內分泌治療是絕經後激素受體陽性,HER2陰性晚期乳腺癌患者標準治療,其中芳香化酶抑制劑(AI)是首選的一線方案。然而,絕大多數患者在治療後都會出現內分泌抵抗和疾病進展,因此延長或重建內分泌治療敏感性是一個重要的治療思路。

CDK4/6抑制劑是近三五年里冉冉升起的抗癌「神藥」,正在迅速改變激素受體(HR)陽性人表皮生長因子受體2(HER2)陰性(HR + HER2-)晚期乳腺癌的治療格局,有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現,為晚期患者爭取更多的生存時間。

目前應用CDK4/6抑制劑面臨的臨床問題包括如何選擇這些藥物以及最佳的治療時機和聯合方案是什麼?CDK4/6抑制劑的預測性生物標誌物有哪些?疾病進展以後,應該如何治療?等等……目前有三種CDK4/6抑制劑已被美國食品和藥物管理局批准:palbociclib,ribociclib和abemaciclib。在這里,我們主要回顧了CDK4/6抑制劑在治療HR +乳腺癌患者中的應用。

CDK4/6抑制劑的作用機制

周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6 是細胞周期的關鍵調節因子,通過與cyclin D形成復合物,磷酸化Rb,釋放E2F,從而能夠觸發細胞周期從DNA合成前期(G1期)進入到 DNA 復制期(S1期)。在ER+乳腺癌中,CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要,且是ER信號的關鍵下遊靶標。因此,阻斷了CDK4/6激酶的活性,恢復細胞周期控制,阻斷腫瘤細胞增殖,也就抑制了乳腺癌細胞的生長。

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目前獲批的CDK4/6抑制劑

目前FDA批准palbociclib,ribociclib和abemaciclib的關鍵試驗(表1)。

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Palbociclib

Palbociclib是FDA批准的首個細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6(CDK4/6)抑制劑。基於II期研究PALOMA-1,2015年2月3日FDA加速批准了palbociclib聯合來曲唑用於絕經後 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。2016年2月19日FDA根據一項隨機對照III期研究(PALOMA-3)批准了IBRANCE聯合氟維司群用於既往內分泌治療失敗的HR+/HER2- 絕經後晚期乳腺癌。

PALOMA-1研究是一個臨床II期研究,比較來曲唑聯合或不聯合CDK4/6抑制劑藥物Palbociclib在HR +/HER2-絕經後不適合手術的轉移或局部復發乳腺癌患者一線治療中的作用,研究納入了165例患者,結果顯示,與來曲唑單藥相比,Palbociclib聯合來曲唑治療將PFS從10.2個月提高到20.2個月。其副作用也在可控範圍內。

PALOMA-2研究類似於PALOMA-1研究,兩者不同之處在於:PALOMA-2是一項雙盲研究,被納入的650例患者隨機分組,接受帕泊昔布聯合來曲唑和來曲唑聯合安慰劑治療,結果顯示聯合組PFS從9個月提高到14個月。

PALOMA-3研究是一項全球性、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究,實驗組為Palbociclib聯合氟維司群,對照組為安慰劑聯合氟維司群。該研究比較兩干預組在HR+/HER2-內分泌耐藥晚期乳腺癌患者中的療效。由於Palbociclib+氟維司群組在延長PFS上效果顯著,該研究被提前終止。最終的研究結果證實了Palbociclib+氟維司群的安全性和有效性,以及之前在PALOMA-1研究中發現的Palbociclib副作用。

Ribociclib

基於III期MONALEESA-2研究結果,Ribociclib於2017年3月獲準用於絕經後婦女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一線治療。在這項研究中,未接受治療的HR + / HER2-晚期乳腺癌患者接受了來曲唑聯合ribociclib或安慰劑。ribociclib聯合來曲唑(ribociclib組)與安慰劑聯合來曲唑(安慰劑組)相比,可顯著改善患者的PFS[風險比(HR)=0.556,P=0.00000329],安慰劑組的中位PFS期為14.7月。

MONALEESA-2研究是繼PALOMA2後CDK4/6抑制劑在HR+HER-晚期絕經後乳腺癌治療領域的又一扛鼎之作,顛覆了過去數十年間HR+HER-晚期絕經後乳腺癌單一內分泌治療的陳舊模式,鞏固了CDK4/6抑制劑聯合AI治療HR+HER-晚期絕經後乳腺癌患者中的一線治療地位。

MONALEESA-3研究是將CDK4/6抑制劑ribociclib與氟維司群聯合,用於 新髮或既往內分泌治療>12個月後復發而未治療的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。該研究結果在2018 ASCO年會中公布。與安慰劑組(安慰劑+氟維司群)相比,治療組(ribociclib聯合氟維司群)PFS從12.8個月延長到20.5個月。

MONALEESA-3研究的成功,進一步奠定了Ribociclib在HR+晚期乳腺癌治療中的地位,為絕經後HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更多的治療選擇。此外,MONALEESA-3研究首次證實了CDK4/6抑制劑聯合氟維司群於 新髮ABC及新輔助/輔助內分泌治療>12mo復發的患者中的療效及安全性,為其他CDK4/6抑制劑聯合氟維司群作為一線或二線方案試驗探索做鋪墊。

Abemaciclib

Abemaciclib是第三個CDK4/6抑制劑,基於MONARCH-3研究的結果,2018年2月FDA批准Abemaciclib聯合AI用於絕經後HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。

MONARCH-3為一項隨機雙盲Ⅲ期臨床研究,納入493例HR + / HER2-、未進行系統治療的絕經後、晚期乳腺癌患者,患者隨機分組,分別接受Abemaciclibi/安慰劑聯合非甾體類芳香化酶抑制劑治療。18個月隨訪後的中期結果顯示,abemaciclib組沒有達到中位PFS,安慰劑組中位PFS為14.7個月。存在可測量病灶的患者中,Abemaciclib組的客觀緩解率為59%,安慰劑組為44%(P=0.004)。

MONARCH-2是一項III期研究,旨在對比Abemaciclib聯合氟維司群與安慰劑聯合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。入組患者為既往接受(新)輔助內分泌治療結束12個月內進展,或一線內分泌治療進展後未行化療的轉移性乳腺癌患者。

結果顯示,共669例患者被隨機分至Abemaciclib組(446例)和安慰劑組(223例)。在意向治療(ITT)人群中,379例患者達主要研究終點,其中Abemaciclib組患者的中位PFS為16.4個月,安慰劑組的為9.3個月(P<0.0000001)。在有可測量病灶的患者中,Abemaciclib組的ORR為48.1%(3.5%達CR),安慰劑組的為21.3%(CR為0)。基於MONARCH-2研究的結果,Abemaciclib於2017年9月獲得批准,與氟維司群聯合用藥,治療內分泌治療後進展的乳腺癌患者。

MONARCH-1是一項II期單臂研究,納入了132名此前接受過一到兩種化療以及內分泌治療方案並發生疾病進展的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者,接受abemaciclib治療直至疾病進展,以評估abemaciclib的安全性和有效性。對臨床數據的最終分析表明(隨訪至少12個月),客觀緩解率為19.7%,中位無進展生存期為6個月,中位總生存期為17.7個月。Abemaciclib在2015年10月被FDA授予突破性療法認定。

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