FDA批准達可替尼用於NSCLC一線治療,中國再次錯失批准先機






導讀

9月27日,FDA批准dacomitinib片劑(VIZIMPRO,輝瑞)作為EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線療法。

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肺癌是世界範圍導致癌症死亡的首要原因之一,NSCLC占肺癌總數的85%。據統計75%的NSCLC患者在確診時癌症已經轉移或處於晚期,他們的5年生存率只有5%。EGFR基因突變出現在10~35%的NSCLC患者中,最常見的激活性突變為外顯子19缺失和外顯子21 L858R置換,它們占已知激活性EGFR突變的80%。對於這類腫瘤的治療仍然是一個重大挑戰。

ARCHER 1050 研究

該批准是基於ARCHER 1050研究,ARCHER1050是一個國際多中心的,III期開放臨床研究,在全球7個國家,71個中心進行,比較了452例無法切除的轉移性NSCLC患者中達可替尼和吉非替尼的安全性和有效性。首診IIIB/IV期或復發、攜帶EGFR敏感突變且非中樞神經系統轉移的NSCLC患者,按照1:1隨機分配到口服達可替尼45 mg/天或者口服吉非替尼 250 mg/天直至疾病進展或不可接受的毒性;隨機分層因素為種族及EGFR突變類型。

主要研究終點為獨立評估委員會(IRC)評估的意向性人群(ITT)的無進展生存期(PFS),次要研究終點包括研究者評估的PFS、IRC和研究者評估的ORR,OS,30個月的OS率。

在2017年ASCO大會上,研究PI之一吳一龍教授報告了PFS, 達可替尼與對照相比,顯著延長了患者的中位PFS(14.7 VS 9.2個月,p<0.0001)。達可替尼治療組PFS為14.7個月(95% CI: 11.1, 16.6),對照組為9.2個月(95% CI: 9.1, 11.0)。

基於該結果,該藥獲得了FDA授予的優先審評資格和孤兒藥稱號。

不良反應與劑量

須警惕間質性肺病(ILD),腹瀉和皮膚病學不良反應的可能並採取預防措施。達克替尼最常見的不良反應(> 20%)是腹瀉,皮疹,甲溝炎,口腔炎,食欲減退,皮膚乾燥,體重減輕,脫髮,咳嗽和瘙癢。接受達克替尼治療的394例患者中,嚴重不良反應發生率為27%。導致達克替尼治療中斷的最常見不良反應是腹瀉和ILD。

推薦的達克替尼劑量為每天口服45mg。

OS結果

在今年的ASCO大會上,來自相關香港中文大學的Tony Mok教授報告了研究是OS,達可替尼能顯著提高患者OS(HR=0.76; 95% CI,0.582-0.993; P = 0.044)。 達可替尼和吉非替尼組的中位OS分別為34.1個月和 26.8 個月,30個月的OS為56.2%和46.3%。

但在研究中觀察到較大的毒副反應,66.5%的患者需要進行劑量調整。

劑量調整後的回顧性分析

在剛剛結束的世界肺癌大會(WCLC)上,吳一龍教授再次報告了達可替尼劑量調整後回顧性分析結果。

結果顯示,劑量從45mg減到30mg後,毒性明顯減低,原來三度以上的毒性,當減少到30mg時,3級不良事件的發生率大幅減少,原來最嚴重的腹瀉問題,3級以上腹瀉幾乎消失。

而調整劑量後,帶來的生存結果也另人驚奇:PFS和OS甚至超過研究的整體結果。降低劑量的患者,OS達37個月,未降低劑量的患者則22個月。

對此,吳一龍教授表示,由於這只是一個亞組的回顧性分析,不足以推翻原來的結論。另外,劑量調整的中位時間為治療12周後,不能排除這12周高劑量治療帶來的雷霆之力。初始劑量仍推薦為45mg,用藥幾周後再根據患者的耐受性調整劑量。

中國亞組的PFS達到18.4個月,比整體表現更優。中國藥品監督管理局(NMPA)早已將達可替尼列入快速審評通道,然而FDA出手迅速,我們再次失去了一次領先批准一個全球性新藥上市的機會。希望中國患者能盡快用上這個好藥。

參考來源:

  1. https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm621967.htm

  2. Mok T, Wu YL, et al.Effects of dose modifications on the safty and efficacy of dacomitinib for EGFR mutation-positive NSCLC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26; Toronto, Canada. Abstract 26.11.

  3. Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial.J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr LBA9007).

  4. Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations.J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).

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