一文讀懂 | 腫瘤相關性高鈣血症,這篇文章說清了!






謝建連武小冬

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惡性腫瘤高鈣血症(Hypercalcemia of Malignancy)是晚期腫瘤的常見並發症,發生率約為3%~30%。實體腫瘤及血液系統惡性腫瘤患者均可發生。出現高鈣血症的腫瘤患者通常預後不良,經積極治療後中位生存時間僅30~90 天。本文將總結惡性腫瘤高鈣血症的發生機制、治療策略以及對預後的指導意義。

發生機制

惡性腫瘤高鈣血症的發生機制主要有以下3 種:

(一)腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroidhormone-related protein, PTHrP)

80%惡性腫瘤高鈣血症是由於PTHrP 的分泌,這也稱為惡性腫瘤體液性高鈣血症(humoral hypercalcemia of malignancy, HHM)。HHM 中最常見的腫瘤有鱗癌(肺、頭頸部)、腎癌、膀胱癌、乳腺癌或卵巢癌。

PTHrP 是一種正常的基因產物,表達於多種神經內分泌組織、上皮組織及來源於中胚層的組織。PTHrP 與PTH 存在一些同源性,因此能與相同的PTH-1 受體結合進而活化受體後通路。這使得PTHrP 具有部分與PTH 相似的作用,包括增加骨質吸收及遠端腎小管對鈣的重吸收,以及抑制近端小管對磷酸鹽的轉運。

在HHM 患者中,存在骨質吸收和骨形成解偶聯,導致大量鈣從骨流入循環中,同時腎對鈣的清除能力降低,這兩者共同導致HHM患者發生顯著的高鈣血症。

(二)溶骨性轉移伴局部釋放細胞因子(包括破骨細胞活化因子)

約20%的惡性腫瘤高鈣血症是由溶骨性轉移所致。腫瘤細胞誘導局部骨質溶解在一些發生骨轉移的實體瘤中常見,尤其是乳腺癌。在溶骨性轉移中觀察到的骨破壞主要由破骨細胞介導,不是腫瘤細胞的直接作用。事實上,腫瘤產生的許多因子可刺激破骨細胞在局部生成和發揮作用,從而增加骨吸收進而導致高鈣血症。

(三)腫瘤產生1 , 2 5 -二羥維生素D (骨化三醇)

在正常人中,25-羥維生素D(骨化二醇)通過腎臟中的1-羥化酶轉化為1,25-二羥維生素D(骨化三醇,最具活性的維生素D 代謝產物),該酶受PTH 的生理性控制。但是,以淋巴瘤為例,1,25-二羥維生素D生成抑制的缺乏是由於惡性淋巴細胞、巨噬細胞或兩者以PTH 非依賴的方式將25-羥維生素D 在腎外轉化為1,25-二羥維生素D,血清高濃度的1,25-二羥維生素D 進而引起腸道鈣的吸收增加是高鈣血症的主要的機制,同時1,25-二羥維生素D 引起的骨質吸收增加也起到一定促進作用。

腫瘤異位分泌甲狀旁腺激素(parathyroid hormone PTH)也可引起高鈣血症,但這種情況很少見。

治療

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高鈣血症是晚期腫瘤的嚴重並發症,通常暗示著預後不佳。一項包括220 名確診鱗癌相關高鈣血症患者的回顧性研究表明:確診高鈣血症後的中位存活時間為64 天(1-197),影響預後的獨立因素有腦轉移(HR=2.58,CI(1.03-6.45)),校正後的血鈣濃度>3 mmol/l (HR=1.45,CI (1.05-2.01))以及低蛋白血症 (HR=1.48 CI (1.07-2.04)).一旦發現高鈣血症,應早期積極給予降血鈣等治療,以盡可能提高患者生存期及生活質量。

參考文獻:

1. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352:373.

2. F. Le Tinier, M. Vanhuyse, N. Penel.Cancer-associated hypercalcaemia in squamous-cell malignancies: a survival and prognostic factor analysis.Int J Oral Maxillofac Surg. 2011;40(9):938-42.

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