柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向






柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

導讀

10月6日,柳葉刀雜誌發布了三篇綜述聚焦腦卒中診治和預防,分別為:缺血性卒中的診斷和急性期治療;腦出血的管理;卒中的預防。小編對第一篇綜述進行了整理,先與大家分享,另兩篇之後介紹,敬請期待。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

醫脈通編譯整理,未經授權請勿轉載。

前言

動脈性卒中綜合征是由於腦或視網膜缺血(約占所有卒中85%)或顱內出血(約占所有卒中15%)導致的突然神經功能喪失(圖1,2)。其臨床表現可為短暫性也可為永久性,病情可輕可重。缺血性卒中是由顱內外單根或多根動脈的局灶性閉塞或狹窄引起。發病機制包括心源性栓塞、動脈-動脈血栓栓塞、閉塞性動脈病變和小血管疾病,其鑒別診斷對於二級預防很重要,但對於急性期治療手段的選擇並非必需。目前,腦內出血尚無急性治療手段,而缺血性卒中可急性再通,因而本綜述重點討論急性缺血性卒中綜合征的治療。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

圖1 右側半球卒中患者腦CT平掃。掃描顯示大腦中動脈區域呈低信號及腫脹,提示急性缺血性梗死

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

圖2 高血壓性腦出血患者的腦CT平掃。掃描顯示左側丘腦出血,延伸至左側腦室

應該治療的急性卒中類型

所有致殘性卒中應考慮立即治療(表1)。美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分廣泛應用於卒中神經功能缺損的臨床評估。評分0-42分,0-5分提示小卒中,6-15分提示中度卒中,>15分提示嚴重卒中。一般來說,>5分需要考慮急性溶栓治療。在評分較低的情況下(小卒中),則應綜合考慮患者病前生活質量和活動能力以及病後可能的殘疾,充分衡量溶栓帶來的風險和獲益。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

缺血性卒中的急性治療旨在恢復腦組織灌註,可通過溶栓藥物或血管內治療做到。但實際上只有一小部分患者得到急性治療,要麼是非致殘性,要麼是有溶栓禁忌(表1)。研究顯示大約25%的缺血性卒中患者符合溶栓條件,10%-12%符合血管內治療條件。由於血管內治療僅適用於大血管閉塞,因此需要動脈造影來確定閉塞的位置。

影像作為缺血性卒中的生物標誌物

急性冠狀動脈綜合征可以通過檢測高特異性的血清肌鈣蛋白T水平來判斷,但急性缺血性卒中沒有類似的血清生物標誌物。在24-72小時檢測的S100p和神經元特異性烯醇酶水平與梗塞體積相關,但尚無可以鑒別缺血性和出血性卒中的血清生物標記物,因此只能通過神經影像學來做到。

頭顱CT平掃可以快速獲得,已廣泛用於急性卒中綜合征評估度。CT平掃可以鑒別缺血性卒中和顱內出血,並且可以通過ASPECTS評分來對早期缺血性改變進行定量分析(低分值提示不佳預後及高出血風險)。CT平掃正常並不能排除急性缺血性卒中,但可排除硬膜下血腫、腦腫瘤或其他占位性病變。

CTA可以用於識別近端血管閉塞,還可以為臨床介入醫生提供主動脈弓迂曲情況、大腦動脈環和軟腦膜側支循環情況以及顱內血栓的部位、特徵和長度等信息以便制定血管內治療方案。側支循環越差,不可逆轉損傷區域(缺血性核心)越大,再灌註治療後功能越差,而這些相關性與患者年齡、血管閉塞和症狀出現後的時間無關。

目前多相CTA的發展大大改善了對側支循環的評估。CTP也可用於側枝循環的評估。CTA僅顯示較大血管,但CTP可以顯示毛細血管和小靜脈血流。確定灌註閾值可以用於不可逆受損組織(核心)、可逆轉組織(缺血半暗帶)以及血流減少組織(良性低灌註)的區分。用於可能核心和缺血半暗帶的CTP閾值已經得到驗證。但研究顯示即使是具有嚴重灌註損傷的腦區也可以通過及時再灌註來挽救,因此CTP核心可能的預測值還有待進一步提高。但目前自動化軟件的發展大大提高了臨床醫生對影像結果的解釋,需要注意的是避免因為檢查而延遲治療時間。

與CT平掃相比,MRI在診斷方面更具優勢。DWI序列可以顯示早期(數分鐘)缺血性變化,相關的表觀擴散系數圖可顯示腦缺血引起的細胞毒性水腫的程度。MRI在檢查小的梗死灶以及在鑒別輕微梗死灶和梗死樣病變、多發性栓塞病變以及後循環卒中方面十分有用(圖3)。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

圖3 MRI顯示右側豆狀核急性缺血性梗死

時間飛躍MRA是基於血管的流入增強效應做到血管顯影而無需造影劑。磁敏感加權成像檢測腦內出血靈敏度高,可以顯示未被CT平掃所顯示的腦微出血,並可以提示可能的病理生理機制(如腦澱粉樣血管病)。

DWI和液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列之間的不匹配可用於選擇患者行溶栓治療,即使卒中發病時間不清楚。在WAKE-UP試驗中,由DWI-FLAIR不匹配引導的阿替普酶靜脈溶栓治療十分有效,並且在症狀發作時間未知的卒中患者中,其功能結局明顯優於安慰劑。該方法被應用於正在進行的臨床試驗中進一步檢測靜脈溶栓治療對症狀發作時間未知的急性卒中綜合征患者的療效和安全性(NCT02002325)。

影像是急性缺血性卒中最重要的生物標誌物。它可以提示病因、潛在可挽救的腦組織並幫助選擇急性治療方案。但過多的影像檢查會延遲治療的開始,應當盡量縮短獲得有用的信息的時間。急性缺血性卒中是一種醫學急症,未經治療的大腦中動脈卒中會導致每分鐘丟失1-9百萬個神經元,這意味著每延遲1分鐘則少活1-8天健康的生活。

血性卒中的急性治療

溶栓治療

靜脈注射尿激酶和鏈激酶對臨床療效不明顯,還增高顱內出血的風險,因此現在很少應用。阿替普酶是一種單鏈重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA),被證明是一種有效的卒中治療方法。NINDS tPA卒中試驗表明,與安慰劑相比,0-9 mg/kg靜脈注射阿替普酶治療提高3個月的良好預後,從而使得阿替普酶允許應用於卒中症狀發作3小時內的患者。

隨後的ECASS II和ATLANTIS-B試驗產生中性結果,但被納入一項meta分析顯示對於症狀發作後360分鐘內治療的2000多名患者,阿替普酶越早給效果越好,而在症狀出現後270分鐘(4.5小時)應用產生中性效應。

ECASS III試驗進一步驗證了阿替普酶的3-4.5小時時間窗應用仍可獲益,但其延遲應用會增加症狀性腦出血的風險。因此,從卒中發作到治療開始的時間是影響阿替普酶療效的因素,症狀發作270分鐘後給藥不能使患者獲益。

IST-3超指南範圍選擇患者的試驗顯示6小時內溶栓治療仍可獲益,甚至在老年人中也如此(> 50%的患者年齡> 80歲)。更新的系統評價顯示,6小時內給予溶栓治療可使患者獲益,3小時內治療者獲益大於3小時後治療者(表2)。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

由於IST-3實驗中樣本量大,可以進行很多二次分析。盡管有症狀性腦出血的風險增加,但溶栓治療可使白質疏松症患者獲益。IST-3還顯示對於既往抗血小板藥物的患者,溶栓會增加症狀性腦內出血的風險。隨後的ENCHANTED試驗納入了既往服用抗血小板治療的患者,比較了低劑量和標準劑量阿替普酶的療效,結果顯示兩者相當,但低劑量症狀性腦出血較少,特別是未接受抗血小板治療的患者。

許多研究推測,先前抗血小板治療的患者本來顱內出血的風險就很高,可能跟基線血管危險因素較高有關。對於雙重抗血小板治療患者溶栓性腦出血相關風險的數據有限,需要進一步的隨機臨床試驗來確定。另一項多中心隨機對照試驗觀察了靜脈溶栓治療90分鐘內靜脈注射阿司匹林的療效,結果提示症狀性腦內出血發生率過高且不能獲益,因此提前終止。

阿替普酶對近端血管閉塞的早期再通療效不佳。其他血栓溶解劑,例如去氨普酶,在9小時時間窗給藥安全性較好,但在另一項研究中未顯示療效。替奈普酶與阿替普酶相比的研究顯示替奈普酶的纖維蛋白溶解活性更好,再灌註率更高。NOR-TEST試驗顯示替奈普酶並不優於阿替普酶。但NOR-TEST納入了大量非卒中患者及輕度病變患者而受到質疑。

從易用性、高再灌註率和高安全性方面考慮,替奈普酶可能會取代阿替普酶。EXTEND-IA TNK試驗表明,症狀出現4.5小時內血栓切除術前替奈普酶治療再灌註發生率更高和功能結局更好。還有三項正在進行的3期臨床試驗(TEMPO-2: NCT02398656; TASTE:ACTRN12613000243718; TWIST:NCT03181360)將提供進一步的數據。

血管內治療

1999年的PROACT-2試驗對近端大腦中動脈閉塞患者給予動脈內尿激酶治療,顯示出能改善患者預後。但隨後的試驗(SYNTHESIS-EXPANSION、MR RESCUE和IMS III)則未顯示出血管內治療使急性缺血性卒中獲益。2015年和2016年,六項試驗(MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、REVASCAT、SWIFT-PRIME和THRACE)顯示血管內治療能使前循環大血管閉塞患者獲益,從而使得血管內治療成為大血管閉塞治療的標準。基於影像選擇合適患者、時間就是大腦觀念的建立、高再通率使得血管內治療明顯優於單獨的標準治療(圖4)。

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向

圖4 用於診斷和治療急性缺血性卒中的影像方式

圖4為一名56歲男性患者的影像檢查結果,其最後一次正常時間是23:00。 他在05:00時醒來時發現左側手臂,腿和臉無力,中度構音障礙和視覺疏忽(NIHSS評分為11)。(A)頭部CT平掃;(B)CT血管造影顯示大腦中動脈M1段閉塞;(C)第一次顱內血管造影確認右側大腦中動脈閉塞;(D)支架取栓後顱內血管造影術顯示(接近)完全再灌註;(E)第二天MRI隨訪顯示右側大腦中動脈區域小體積缺血性病變。患者臨床症狀改善至NIHSS評分為4分。

Meta分析也顯示接受血管內治療的90天功能結局優於未治療患者(表2)。這些試驗中的大多數患者在症狀出現後6小時內接受治療,即使是症狀發作後5.5-12小時的患者,血管內治療也能獲益。DAWN試驗和DEFUSE-3試驗提示對於症狀出現後6-24小時或6-16小時的患者,血管內治療仍能獲益,但二者強調組織窗的觀念,即利用多模影像識別可挽救腦組織。

目前有臨床試驗(EXTEND: NCT01580839; POSITIVE: NCT01852201)利用先進的神經影像(如灌註加權或彌散加權成像)選擇症狀出現24小時以內患者進行試驗,以期使得更多患者獲益。但盡管如此,快速提供治療仍然至關重要,如SWIFT-PRIME試驗顯示150分鐘內再灌註可達到91%的功能獨立性,接下來超過1小時則減少10%,隨後每延遲1小時減少20%。

支架取栓是神經介入醫生的常見首選,這些裝置在過去5年內幾乎全部用於臨床試驗。ASTER試驗顯示與支架取栓相比,接觸抽吸並沒有更好的再通率。但其他研究顯示接觸抽吸術的手術時間更短和器械成本更低,因此仍有正在進行的臨床隨機對照試驗(COMPASS: NCT02466893)比較兩者的臨床療效。其他設備,如EmboTrap也正在研究當中(ARISE II:NCT02488915)。

卒中救治系統

快速治療是良好預後的保證,因此卒中治療組織對於及時起始治療至關重要。血管內治療只能在有能力的卒中中心(通常是三級醫院)進行,而溶栓治療在較小的醫院可以更廣泛地進行。因此,現場確定為致殘性卒中後可以直接轉運到可行血管內治療的醫院,或者首先運送到最近的卒中中心進行溶栓治療,如果合適的話,隨後轉移到血管內治療中心。轉運時間和醫院的分布是決定患者轉運的因素。

移動卒中單元是配備CT、實驗室檢查和專業人員的救護車,可通過神經影像學進行早期診斷,從而確定是否可以溶栓,甚至在轉運途中開始溶栓治療。能區分大動脈閉塞與其他類型卒中的院前卒中量表目前正在努力研究當中,另外也有比較移動卒中單元溶栓及院內溶栓療效的臨床試驗(BEST-MSU: NCT02190500; B_PROUD: NCT02869386)正在進行。

優化卒中救治流程可使就診-開始溶栓治療(door-to-needle,DTN)更快。赫爾辛基大學醫院(芬蘭赫爾辛基)於2011年將DTN的中位數降到20分鐘,隨後其他醫院也成功復制。縮短DTN時間的關鍵就是優化卒中救治流程,包括緊救中心、護理人員和接收醫院的無縫協作,包括臨床評估、影像檢查和決策並行而非序貫進行,包括救護車上的提前CT掃描等。

所有急性卒中患者均可從卒中單元護理中獲益。急性卒中單元護理旨在預防肺栓塞和吸入性肺炎等並發症。卒中單元可以根據卒中病因進行早期二級預防,可以早期開始危險因素治療和評估康復需求。

缺血性卒中的輔助治療和新療法

改善卒中現場診斷的新技術、研發先進的神經影像技術、再灌註治療方法的改進、優化導管達到完全再灌註率以及減少永久性腦損傷的輔助藥物都在積極研究之中。在亞洲,顱內動脈粥樣硬化引起的顱內狹窄是卒中的主要原因,殘餘顱內狹窄可能需要血管成形術和支架置入或使用抗血小板輸註藥物。藥物治療方面的發展包括超聲溶栓和鐵奈米粒子磁性增強溶栓(NCT03098732)以及對替奈普酶作為主要溶栓藥物繼續研究。

高流量氧氣和低溫臨床轉化未能獲益,但卒中的輔助治療正在研發當中。雖然超過1000個實驗室證明有神經保護作用的化合物仍未臨床轉化,但大多數在缺血再灌註模型(臨時大腦中動脈閉塞)中進行了測試。由於大血管閉塞導致的人類卒中通常不會顯示早期再灌註,但血管內治療的進展導致了真正的人類缺血-早期再灌註模型,而肽NA-1(也稱為Tat-NR2B9c)正在研究在其中的作用。

ESCAPE-NA1(NCT02930018)納入了大血管閉塞並擬進行血管內治療的患者,觀察NA-1的療效。研究顯示院前使用硫酸鎂安全性較好,因此在可以進行血管內治療前繼續應用以保護缺血半暗帶。急性缺血性卒中出現高血糖、高血壓、高體溫或發熱該如何管理仍有待進一步明確。盡管已經充分證明高血糖、高血壓或極低血壓、體溫升高都與預後不良有關,但尚不清楚干預是否會導致更好的預後。

最後,卒中治療過程中可能有所創新。動態血管造影設備可進一步縮短就診到治療時間。隨著這種影像技術的改進,越來越多患者得到治療。如果非侵入性技術加上臨床評估能在院前可靠地識別大血管閉塞,則更能縮短治療時間。

結論和未來方向

急性缺血性卒中治療的首要是快速治療,DTN目標時間為30分鐘或更短,並且對於大血管閉塞患者,快速升級至血管內治療。先進的神經影像,包括動脈成像,是有效指導急性卒中治療的基石。卒中診治流程須進行優化,以便使患者及時獲得溶栓治療和血管內治療。未來研發更易於使用的溶栓替代劑(如替奈普酶)很有必要。另外,隨著血管內治療帶來的真正的人類缺血-再灌註模型,為輔助治療藥物的研究帶來了有利條件。

醫脈通編譯自:Charlotte Zerna, Götz Thomalla, Bruce C V Campbell, Joung-Ho Rha, Michael D Hill. Current practice and future directions in the diagnosis and acute treatment of ischaemic stroke. Lancet 2018; 392: 1247–56.

柳葉刀綜述:缺血性卒中診治現狀及未來發展方向