綜述:成人炎症性肌病的分類與管理,看這一篇就夠了






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導讀

炎症性肌病,統稱為肌炎,會累及多個器官和系統,包括肌肉、皮膚、肺和關節。盡管炎症性肌病尚未有統一的分類標準,但最常見的五種炎症性肌病是皮肌炎、免疫介導的壞死性肌病、重疊性肌炎(包括抗合成酶抗體綜合征)、散發性包涵體肌炎和多發性肌炎。炎症性肌病的治療手段雖然很多,但主要基於專家意見。本綜述對成人中最常見炎症性肌病的分類和治療進行介紹。

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成人炎症性肌病的分類

皮肌炎

皮肌炎患者通常表現為近端肌肉無力和皮膚病變,持續數周至數月。但一些皮肌炎患者只有皮疹而很少或沒有肌肉受累。皮肌炎特徵性皮膚表現包括眶周紫癜,通常為水腫性皮疹(圖1)和關節伸面的紅斑病變(即Gottron征,圖1)。通常情況下肌肉酶升高,肌電圖顯示肌病性表現。與其他類型的炎症性肌病一樣,肌肉MRI掃描可發現因肌肉炎症或壞死引起的肌內T2高信號。此外,皮肌炎患者由於筋膜受累常常在單個肌肉周圍出現T2高信號,這種特徵在其他類型的炎症性肌病中較少見。肌萎縮瘙癢也可能是某些患者的重要症狀。

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圖1 皮肌炎的臨床特徵和病理表現

患者為67歲女性,表現為肌肉無力。(A)天皰瘡樣皮疹和(C)Gottron丘疹;(B)肌肉活檢顯示束周萎縮(箭頭)。 此外,該患者抗-Mio2自身抗體陽性。

束周萎縮對皮肌炎來說特異性比較高(特異性> 90%),但缺乏敏感性(25-50%,圖1)。束周人類黏液病毒抗性蛋白1和視黃酸誘導基因1陽性的診斷敏感性(71%和50%)比束周萎縮更敏感,而特異性一樣。此外,組織活檢通常可見漿細胞樣樹突狀細胞、B細胞、CD4+T細胞以及巨噬細胞組織浸潤。這些細胞通常圍繞中等大小的血管並侵入肌束。然而,高達16%的皮肌炎活檢未見浸潤,但有明顯的壞死,在病理學上與免疫介導的壞死性肌病無法區分。

膜攻擊復合物的沉積和肌內毛細血管中微管內含物的存在是皮肌炎的早期表現。隨著疾病的進展,也會發生毛細血管脫落。此外,與其他炎症性肌病一樣,肌纖維肌膜上MHC-I分子表達上調。對於皮肌炎患者中,MHC-I分子表達上調和其他病理結果(如肌纖維變性、再生和壞死)在束周更為明顯。

根據流行病學研究,大約70%的皮肌炎患者有皮肌炎特異性自身抗體並具獨特的臨床表型(表1)。

➤抗Mi2核抗原自身抗體陽性患者表現為典型皮肌炎表現,包括近端肌無力和嚴重的皮膚表現。

➤抗核基質蛋白(NXP)2自身抗體陽性者比其他類型的自身抗體患者更可能出現近端和遠端肌肉無力、皮下水腫和吞咽困難。

➤抗NXP2抗體陽性患者比其他類型的自身抗體患者更容易發生鈣質沉著。

➤抗NXP2或抗轉錄中間因子(TIF)-1自身抗體陽性的皮肌炎患者在診斷後3年內患惡性腫瘤的風險增加。因此,進行全面的癌症篩查和PET-CT掃描對這些患者尤為重要。

➤抗SAE或MDA5自身抗體陽性的皮肌炎患者往往更易累及皮膚。

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除皮肌炎的典型皮膚表現外,抗MDA5肌炎容易發生潰瘍,通常在手指和手掌的屈面。(圖2)大多數抗MDA5自身抗體陽性患者是微肌病性皮肌炎或無肌病性皮肌炎。此外,與其他抗體不同,抗MDA5陽性的患者經常出現快速進展性且有時為致死性的間質性肺病所有懷疑間質性肺病的肌炎患者最初應行肺功能檢查(包括一氧化碳擴散和吸氣和呼氣壓力)和高分辨率CT掃描。間質性肺病的監測應依賴於周期性肺功能檢查,隨後的高分辨率CT掃描應限於評估患有肺部疾病的患者。

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圖2 抗黑素瘤分化相關基因5綜合征的臨床特徵和影像學表現

患者為52歲男性,表現為進行性呼吸困難2月。在急診室檢查顯示低氧血症;抗黑素瘤分化相關基因-5自身抗體陽性。(A)高分辨率胸部CT掃描顯示兩肺均有肺泡浸潤。排除了感染性和腫瘤性原因;(B)肘部可見特徵性皮膚潰瘍病變;(C)手指表現提示血管病變;(D)皮肌炎引起的紅斑性皮膚改變。

據推測,遺傳風險因素環境因素可能引發皮肌炎。實際上,幾個免疫遺傳學危險因素(如2類HLA 2等位基因)與皮肌炎的發病機制有關。紫外線照射也是皮肌炎的一個已知危險因素。但大多數具有已知遺傳危險因素的人,即使是高紫外線照射也不會發生皮肌炎。無論何種原因,一旦患者出現皮肌炎,何種機制維持肌肉損傷和無力尚未明確。有研究顯示部分肌肉損傷可能是由於內皮破壞引起的灌註不足引起。此外,干擾素也可能以某種方式介導束周萎縮

免疫介導的壞死性肌炎

免疫介導的壞死性肌炎是一種獨特類型的炎症性肌病,其特徵為近端肌無力、肌酶濃度異常高、肌病性EMG、肌肉活檢顯示壞死或再生、很少淋巴細胞浸潤、無束周萎縮。典型的免疫介導的壞死性肌病肌肉活檢還包括MHC-I表達上調、M-2巨噬細胞浸潤和膜攻擊復合物在非壞死纖維上沉積。肌外表現比較罕見且一般比較良性。

大約2/3免疫介導的壞死性肌病患者抗SRP或抗HMGCR自身抗體陽性。然而,大約20%的抗SRP和抗HMGCR陽性的患者肌肉活檢可見淋巴細胞浸潤,但是與壞死無法區分。近端肌無力、肌酶升高以及抗SRP自身抗體陽性被定義為抗SRP肌病,而近端肌無力、肌酶升高和抗HMGCR自身抗體陽性被定義為抗HMGCR肌病。根據這種分類,不需要特定的活檢特徵來進行分類。相比之下,對於自身抗體陰性的免疫介導的壞死性肌病患者仍需進行活檢以分類。

抗SRP和抗HMGCR肌病具有很多相似的表現,如肌肉活檢結果和高肌酸激酶濃度,以及很少肌外表現。此外,年輕患者肌肉病變更具侵襲性和難治性。但二者也有區別

➤首先,抗HMGCR肌病與他汀類藥物使用相關,而抗SRP肌病與他汀類藥物的使用無關。

➤第二,抗SRP肌病比抗HMGCR肌病肌肉無力更明顯。

➤第三,抗SRP肌病壞死肌纖維數量高於抗HMPCR肌病。

➤第四,間質性肺病更常見於抗SRP肌病。

➤第五,抗HMGCR肌病和自身抗體陰性患者惡性程度更高。

➤最後,抗HMGCR肌病很少累及心肌,但抗SRP肌病心臟表現率很高,對於心臟受累患者應行心電圖和超聲心動圖。釓增強MRI掃描可以評估活動性心肌炎,心內膜心肌活檢可以確診。

關於免疫介導的壞死性肌病的免疫遺傳風險因素,一項研究表明,2型HLA等位基因DRB1 * 08:03與抗SRP肌病有關,而DRB1*11:01與抗HMGCR肌病有關。他汀類藥物抑制HMGCR的酶活性從而增加HMGCR水平是抗HMGCR肌病的危險因素。

免疫介導的壞死性肌病中肌纖維壞死的機制仍有待闡明。有研究認為鑒於膜攻擊復合物沉積在非壞死纖維表面,抗SRP和抗HMGCR自身抗體可能直接致病。另外一項研究認為這些自身抗體可誘導肌肉萎縮、增加活性氧、細胞因子水平和抑制肌細胞融合。但抗SRP和抗HMGCR自身抗體不會誘導壞死,因此尚需要進一步研究揭示這兩種自身抗體在體內的致病性。

散發性包涵體肌炎

與其他類型的炎性肌病一樣,散發性包涵體肌炎患者存在肌無力,並且通常肌酶升高有肌病性EMG表現。然而,散發性包涵體肌炎在許多方面與其他炎症性肌病不同

➤首先,男性是女性的兩倍。

➤其次,散發性包涵體肌炎通常影響50歲以上的患者,而其他類型的炎症性肌病也可能發生在50歲以下的患者,包括兒童。

➤第三,大多數散發性包涵體肌炎患者緩慢進展,數年後才出現無力,而在其他炎症性肌病中,進行性無力可在數周或數月內發生。

➤第四,許多散發性包涵體肌炎患者肌無力可為非不對稱性,而其他炎症性肌病常為對稱性無力。

➤第五,散發性包涵體肌炎患者通常有明顯的膝關節伸肌無力以及遠端無力,而其他炎症性肌病很少出現遠端無力(晚期可出現)。

➤第六,這些患者也可能有進行性吞咽困難。

➤第七,抗NT5C1a自身抗體見於30-60%的散發性包涵體肌炎患者中,但也見於5-10%的多發性肌炎患者,15- 20%的皮肌炎患者,10%的系統性紅斑狼瘡患者和12%的Sjdgren綜合征患者。與其他類型的炎症性肌病不同,散發性包涵體肌炎與任何肌炎特異性自身抗體無關。

➤第八,沒有明確的證據表明免疫抑制使散發性包涵體肌炎患者獲益,而其他炎症性肌病患者通常對免疫抑制有反應。最後,散發性包涵體肌炎MRI掃描的特徵性表現是大腿前部嚴重受累。

散發性包涵體肌炎肌肉活檢可見炎症、線粒體功能障礙和異常的蛋白質聚集(圖3)。炎性浸潤主要是CD8+ T細胞,圍繞和侵入非壞死的纖維。細胞色素氧化酶陰性肌纖維數量的增加和所謂的破碎紅纖維的存在提示線粒體損傷,對於散發性包涵體肌炎具有重要提示意義(圖3)。

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圖3 散發性包涵體肌炎的臨床特徵和病理表現

患者為65歲男性,表現為緩慢進展的肌無力,肌無力包括遠端肌。(A)查體可見股四頭肌明顯萎縮;(B)肌肉活檢可見鑲邊空泡(黑色長箭頭)和破碎紅纖維(黑色短箭頭);(C)免疫組化染色可見p62陽性纖維。股四頭肌圖片由Tom Lloyd博士(美國馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學醫學院神經病學系)提供。

通過Gomori-trichrome染色可見鑲邊空泡,為散發性包涵體肌炎的標誌表現(圖3)。雖然一些遺傳性肌病患者也有鑲邊空泡,但它們的存在有助於區分散發性包涵體肌炎和其他炎症性肌病,因為這些空泡不存在於其他類型的炎症性肌病中。至於鑲邊空泡的形成機制,有研究顯示與自噬功能受損有關。

散發性包涵體肌炎肌肉活檢也可見其他細胞質包涵體,如使用剛果紅和偏振光可以觀察到澱粉樣蛋白的細胞質積累。這些結構包括與β-澱粉樣蛋白相關的和澱粉樣蛋白相關的分子p-分泌酶1和γ-分泌酶,在散發性包涵體肌炎患者的血漿中增加。其他蛋白質的細胞質聚集,包括磷酸化神經絲、p62和TAR DNA結合蛋白43也可見於肌肉活檢組織中(圖3)。

抗NT5C1a自身抗體雖然不是散發性包涵體肌炎所特異,但其與疾病嚴重程度和死亡率相關。此外,抗NT5C1a自身抗體可能直接導致肌肉損傷。因此,這種自身抗體的存在和T細胞的浸潤提示自身免疫可能為散發性包涵體肌炎的病理學基礎。而細胞質內異常蛋白的存在提示可能的退行性過程促進疾病的發生,免疫抑制對於散發性包涵體肌炎患者無效進一步支持該假設。

重疊性肌炎

重疊性肌炎是一種與其他結締組織疾病相關的自身免疫性肌病。自身免疫性肌病也可發生在其他自身免疫性疾病患者中,例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、乾燥綜合征或系統性硬化症。這些患者中的許多也具有特徵性自身抗體。

最具代表性的重疊性肌炎是抗合成酶抗體綜合征,即自身抗體靶向氨酰tRNA合成酶。其中,抗組氨酰tRNA合成酶(抗-Jo1)、抗蘇氨酰tRNA合成酶(抗-PL7)和抗丙氨酰tRNA合成酶(抗-PL12)最為常見。具有任何一種這些自身抗體的患者可被定義為抗合成酶抗體綜合征,並且通常具有以下一種或多種特徵:炎性肌病、間質性肺病、關節炎、雷諾氏綜合征、發熱或因手掌皮膚高度角化、幹裂的「技工手」(圖4)。

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圖4 抗合成酶抗體綜合征的臨床特徵、影像學和病理學表現

患者為45歲女性,表現為無力和呼吸困難。(A)高分辨率胸部CT掃描顯示間質性肺病;(B)患者手部呈「技工手」表現;(C)肌肉活檢顯示束周存在壞死和再生的肌纖維(箭頭);(D)免疫組化染色可見束周MHC-I陽性。此外,該患者血清抗-Jo1抗體陽性。

抗合成酶抗體綜合征患者也可出現類似於皮肌炎的皮疹。值得注意的是,並非所有抗合成酶抗體綜合征患者都有肌肉無力。事實上,大約90%的抗Jo1自身抗體患者有炎症性肌病,高達50%的抗PL12自身抗體患者存在間質性肺病,但沒有肌肉受累。此外,抗Jo1抗體陽性患者肌無力比抗PL12自身抗體陽性患者更嚴重,後者有更嚴重肺部受累(表1)。

抗合成酶抗體綜合征肌病的表現與皮肌炎相似,包括近端肌無力、肌酶升高和肌病性EMG。抗合成酶抗體綜合征患者的肌肉MRI掃描可見T2高信號,但未見特異性表現。肌肉活檢可以顯示類似於皮肌炎的束周萎縮。但抗合成酶抗體綜合征患者的肌肉活檢可見束周壞死纖維的數量多於皮肌炎。此外,這些活組織檢查中大多數顯示肌動蛋白核聚集,該現象未見於其他炎症性肌病。

抗多發性肌炎-Scl或抗Ku自身抗體與系統性硬化症患者的炎症性肌病相關。同樣,抗U1核糖核蛋白陽性的結締組織病患者可伴有肌炎和其他系統性硬化症的其他表現(如硬皮病),也可以有系統性紅斑狼瘡樣特徵,如腎小球腎炎,通常伴有抗DNA自身抗體(表1)。散發性包涵體肌炎可與Sjdgren綜合征有關,尤其是對女性有遺傳傾向。

多發性肌炎

多發性肌炎的定義是存在肌肉無力、肌酶升高、肌病性肌電圖特徵和炎性CD8+T細胞浸潤,不伴有其他上述分類(即皮肌炎、免疫介導的壞死性肌病、重疊肌炎或散發性包涵體肌炎)的表現。 根據特徵性臨床表現、血清學特徵和肌肉活檢結果,許多以前被歸類為多發性肌炎的患者現在可以被認為抗合成酶抗體綜合征、免疫介導的壞死性肌病或散發性包涵體肌炎。即使對於真正患有多發性肌炎的患者,診斷也是排除性,應密切監測這些患者新的臨床特徵。

炎症性肌病的管理

炎症性肌病的治療仍然是一個挑戰。由於患病率低、表型多樣以及病程多變,目前尚缺乏標準化治療方案。

非包涵體肌炎

皮肌炎、免疫介導的壞死性肌病、重疊性肌炎和多發性肌炎被認為是非包涵體肌炎。盡管免疫抑制劑是炎症性肌病的主要治療手段,但鮮有隨機對照試驗報導。因此,治療方案主要基於臨床實踐和病例系列及專家意見。

糖皮質激素是治療炎症性肌病的一線藥物,但由於其副作用(如骨質疏松症、高血壓或體重增加),很少用作單藥治療。最常用的皮質類固醇激素是潑尼松,開始劑量常為每天0.5-1mg/kg,最大劑量為每天80-100mg。在嚴重情況下,可以先甲基強的松龍500mg-1g衝擊治療3-5天(表2),然後潑尼松維持4-6周後減量。初始劑量和減量速度均未得到充分研究,因此治療依據臨床判斷。

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其他用於治療炎症性肌病的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤(口服或皮下10-25mg/周)和硫普沙寧(2-3mg/kg/天)用於硫代嘌呤甲基轉移酶活性正常的患者;或者黴酚酸酯(2-3g/天)、環孢素(3-4 mg / kg /天)、他克莫司(0.06 mg/kg/天)和靜脈注射免疫球蛋白。這些藥物通常與激素聯合應用以減少其劑量。

但藥物的選擇需結合臨床實際:

➤甲氨蝶呤可用於治療肌無力和關節炎,但對於肌炎相關的間質性肺病應小心,因其可能具有肺毒性。

➤鈣調神經磷酸酶抑制劑(如環孢素和他克莫司)可改善皮肌炎的皮膚表現,可與黴酚酸酯聯用於肌炎相關的間質性肺病的治療。然而,這些藥物在老年高血壓患者中應慎用,因為這些藥物有潛在的腎毒性及對血壓的影響,應根據血清濃度調整劑量。

➤環磷酰胺可用於嚴重或快速進展性間質性肺病的患者,但可損害生育能力。

靜脈注射免疫球蛋白(2g / kg/月)對皮肌炎有效。靜脈注射免疫球蛋白似乎也對免疫介導的壞死性肌病有效,特別是對於抗HMGCR肌病。此外,有研究顯示皮下免疫球蛋白可以替代靜脈給藥(表2)。

由於存在難治性非包涵體肌炎,生物制劑在炎症性肌病中的潛力越來越得到重視。針對利妥昔單抗(迄今為止只對該藥進行了隨機對照試驗)在難治性皮肌炎和多發性肌炎的研究顯示161例(83%)的患者有改善。隨後的研究顯示利妥昔單抗對抗合成酶抗體綜合征、抗-Mi2或抗SRP自身抗體陽性患者有益。對於肌炎相關間質性肺病,利妥昔單抗在耐受性和副作用方面優於環磷酰胺(表2)。

腫瘤壞死因子抑制劑,如依那西普、英夫利昔單抗、阿巴西普(T細胞抑制劑)、托珠單抗 (IL-6拮抗劑)、anakinra (抗IL-1抗體)、alemtuzumab (抗CD52抗體)、tofacitinib和ruxolitinib (JAK抑制劑)的使用仍有待進一步研究證據探索。

散發性包涵體肌炎

散發性包涵體肌炎尚無有效的藥物。免疫抑制劑對於散發性包涵體肌炎也無明顯療效。阿侖單抗有降低關鍵生物標誌物(IL-1p或MHC-I)的趨勢,但迄今尚未得到進一步證實。兩項小型臨床試驗顯示bimagrumab和follistatin可以改善大腿肌肉體積和6分鐘步行試驗,但未顯著改善肌肉力量。針對西羅莫司療效的隨機對照試驗雖然未顯示出能改善肌力,但可改善6分鐘步行試驗。

其他涉及不同機制的藥物也有研究報導。如Oxandrolone(一種合成代謝類固醇)和辛伐他汀,(一種降膽固醇藥物)在小型臨床試驗中沒有顯示出有效性。關於arimoclomol和那他珠單抗的隨機對照試驗正在進行中。

嚴重患者的管理

臨床上有些患者需要不同的治療管理,如當患者出現嚴重的無力、吞咽困難或快速進展間質性肺病時。嚴重無力是免疫介導的壞死性肌病的特徵,但也可能發生在所有類型的炎症性肌病中。此外,嚴重的肌無力可引起急性並發症,如由於呼吸肌無力而發展為限制性肺病,或嚴重吞咽困難。有證據表明肌肉組織的萎縮和脂肪替代是在疾病發作後即出現。因此,延遲治療會導致長期殘疾。

因此,在這些情況下,三種藥物聯合治療的方案應考慮為初始治療方案,並應包括高劑量皮質類固醇激素、二線藥物(通常為硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司或黴酚酸酯)和靜脈注射免疫球蛋白。利妥昔單抗應考慮用於難治性疾病患者(專家意見)。

對於存在吞咽困難的炎症性肌病患者,除包涵體肌炎以外應該接受三種藥物聯合治療的方案。靜脈注射免疫球蛋白已被證明可以改善吞咽困難。對特定患者,主要是散發性包涵體肌炎患者,以及其他類型的炎症性肌病出現極度嚴重的吞咽困難患者,局部治療如環咽肌切開術、咽食管球囊擴張和上食道括約肌肉毒素注射可改善危及生命的吞咽困難。

快速進展性間質性肺病是與抗MDA5自身抗體相關的皮肌炎的標誌,但也可見於其他類型的炎症性肌病。研究顯示約50-60%的抗MDA5陽性炎症性肌病在疾病發作後不久就會發生間質性肺病,這些患者中大多數(> 85%)呈快速進展性。

因為30-50%快速進展性間質性肺病患者在肺病發病後的第一年內死亡,因此對於抗MDA5自身抗體陽性的患者,即使是輕度間質性肺病患者,也應該在疾病初期給予糖皮質激素和二線免疫抑制劑(如他克莫司或黴酚酸酯)進行強化治療並密切關注。當檢測到間質性肺病進展時,應立即開始強化治療。治療策略應包括甲基強的松龍衝擊、免疫抑制劑(他克莫司、環磷酰胺或利妥昔單抗)、血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白等。肺移植應被視為最後的手段。

結論和未來方向

現在已廣泛認識到五種主要類型的炎性肌病:皮肌炎、免疫介導的壞死性肌病、散發性包涵體肌炎、重疊性肌炎和多發性肌炎(表1)。此外,在每種類型中,特定的自身抗體進一步將患者分成甚至更一致的亞型。例如,盡管免疫介導的壞死-肌病亞組中的患者具有一些臨床特徵(例如,壞死肌肉活檢),但抗HMGCR自身抗體的患者相對於抗SRP自身抗體的具有不同的環境和免疫遺傳風險因子,並且可能對不同的治療有不同的反應。隨著對炎症性肌病的了解越來越多,這種廣泛的分類方案可能需要修訂。

炎症性肌病的治療主要是免疫抑制,而不是針對特定的致病途徑。炎症性肌病治療方式的變革可能需要深入了解疾病機制以揭示新的治療靶點。相關研究已取得一定進展,如確定特定自身抗體在免疫介導的壞死性肌病中的致病作用,確定了散發性包涵體肌炎與大顆粒淋巴細胞白血病之間的關聯,確定了腫瘤TIF1突變和副腫瘤性抗TIF1肌炎的關係。因此,隨著對炎性肌病發病機制認識的不斷擴大,新的治療靶點將被揭示。

醫脈通編譯自:Albert Selva-O’Callaghan, Iago Pinal-Fernandez, Ernesto Trallero-Araguás, José César Milisenda, Josep Maria Grau-Junyent, Andrew L Mammen.Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018 Sep;17(9):816-828.

綜述:成人炎症性肌病的分類與管理,看這一篇就夠了