老藥新用,這種分子能怎樣提高免疫療法效果?| 專訪






藥明康德/報導

編者按:雖然近來癌症免疫療法領域出現了爆炸式的發展,小分子藥物仍然是治療癌症的主力,而最近的研究表明,諸如紫杉烷類化合物等化療藥物能夠幫助免疫療法取得更好的療效。化療和免疫療法構成的免疫組合療法正在成為重要的研發創新方向。

「免疫療法顯然是癌症治療方面的一個突破性進展,」NanOlogy公司的首席執行官Paul Dorman博士說:「然而很多專家們同意將傳統化療和免疫療法聯用,可能會為更多肺癌和其它癌症患者造福。」

NanOlogy公司的專長是一種獨創的小分子藥物製造工藝,該公司能夠將紫杉醇製造成亞微米顆粒(NanoPac)。這種製造工藝可以直接持續地將高濃度藥物運送到腫瘤病灶處,而不是通過靜脈注射流遍全身。

重要的是,臨床前和臨床試驗結果表明這種局部藥物運送方式能夠激發更強的免疫反應,讓小分子化療藥物成為與免疫療法聯用的理想夥伴。藥明康德最近對Paul Dorman博士進行了專訪,他分享了將化療與免疫療法聯合的益處,並且介紹了他公司的獨特策略。

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藥明康德:Paul Dorman博士您好,感謝您接受藥明康德的專訪,您是NanOlogy公司創始人,您可以跟讀者們介紹一下它創建的過程麼?

Paul Dorman博士:NanOlogy是在2015年由DFB Pharmaceuticals創建的,DFB是我在1990年和另外兩名合夥人共同創建的私募投資公司。2012年,我們在成功退出幾個投資項目之後,開始尋找在腫瘤學領域的新投資機會。我們發現了一個名為CritiTech的公司在開發創新亞微米顆粒製造技術。我們與CritiTech一起創建了NanOlogy公司,並且與US Biotest公司達成合作,讓它幫助管理我們的臨床前和臨床活動。這一合作關係讓我們能夠利用3家公司的獨特別會力,並且讓我們可以將這一技術應用到多個產品和醫療領域中。

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藥明康德:免疫與化療構成的組合療法是現在癌症免疫療法的重大研發方向,為什麼要將免疫療法和傳統化療聯合使用?

Paul Dorman博士:第一代免疫療法,例如免疫檢查點抑制劑,是癌症治療方面的重大突破。但是只有少於30%的患者對檢查點抑制劑有響應,而且這類藥物並不是對所有癌症類型都有效。

當紫杉醇在上世紀90年代問世時,它被認為是個革命性的產品。因為紫杉醇能夠防止細胞分裂,從而導致細胞死亡,而且對迅速分裂細胞的效果尤其明顯,因此,它對很多癌症種類都有效。

而像紫杉醇這樣的化療藥物同時具有增強免疫原性的效果,這讓它們成為具有吸引力的免疫療法聯用藥物。現在世界各地有超過170個臨床研究在檢驗化療藥物與檢查點抑制劑聯用的療效,以期發現更好的藥物組合。

不幸的是,化療藥物不能區分腫瘤細胞和健康細胞,所以全身性給藥通常導致嚴重的全身性副作用。而且,這些副作用會與免疫療法的毒性疊加,讓對組合療法的優化難於進行。

NanOlogy的在研藥物力圖增強腫瘤殺傷,激發更強的免疫反應,並且同時不導致全身性副作用。我們的技術是改進已有小分子的運送和活性的范例。因為紫杉醇在生理溶液中的溶解度很低,所以溶劑或者塗層劑需要被加到配方中來讓藥物能夠在體內溶解。但是很多溶劑都是有毒的,這讓藥物的副作用更為嚴重。

而NanOlogy的生產工藝生成的亞微米顆粒不需要溶劑和塗層劑,所以我們可以直接向腫瘤病灶處運送純藥物顆粒。它能夠完全發揮藥物的殺傷能力,並且同時將全身性毒性最小化。

藥明康德:為什麼化療和免疫療法在聯合使用時能夠有協同作用?

Paul Dorman博士:像Keytruda這樣的免疫檢查點抑制劑的作用是阻斷腫瘤細胞逃避免疫系統監察的能力。一旦腫瘤細胞被免疫系統發現,免疫系統就能夠攻擊並且殺死它們。全身性化療能夠激活免疫系統,從而幫助像Keytruda這樣的免疫療法藥物。

我們在治療肺癌的臨床前研究中發現,當我們的產品NanoPac被吸入到肺中時,這種局部的高濃度持續藥物釋放與全身性使用紫杉醇相比,能夠顯著增加殺傷腫瘤的效果。這種效果在其它腫瘤類型中也會出現。這種增強的腫瘤殺傷效果能夠釋放更多腫瘤特異性抗原,從而激發更強的免疫反應。而更強的免疫反應通常會對免疫療法更有益。

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NanoPac產品與傳統紫杉醇的區別(圖片來源:NanOlogy公司官網)

藥明康德:讓我們來談談NanoPac這種獨特的藥物產品吧,它是如何生產的?它和普通紫杉醇之間的區別在哪里?

Paul Dorman博士:靜脈注射的紫杉醇是治療非小細胞肺癌(NSCLC)的重要處方藥之一。NanoPac與它的區別在於,NanoPac是一種創新靶向療法,它是由純紫杉醇制成的亞微米藥物顆粒,可以被霧化吸入。這些純藥物顆粒在粉末狀態下是穩定的,它們不需要塗層或者載體成份。

它們是使用一種獨創的製造工藝生產的。使用超臨界流體二氧化碳和聲波能量來將紫杉醇晶體縮減為亞奈米顆粒,同時不給顆粒帶來靜電。這樣,這些顆粒在粉末狀時仍然穩定,不會聚集,在基於生理鹽水的霧化劑中很容易成為懸濁液並且被吸入。

這些顆粒的大小和形狀非常獨特,它們受到美國專利局授予的物質構成專利的保護,有效期直到2036年。顆粒的大小,表面積,密度等特性都受到專利的保護。這就像給NanoPac的一個知識產權保護,對於我們來說非常重要。我們現在已經在中國、美國、歐洲、日本和其它重要國家構建了廣泛的專利組合。

藥明康德:發現NanoPac能夠激發免疫反應一定是非常令人興奮的事,你們是如何在肺癌臨床前研究中發現這個效果的呢?

Paul Dorman博士:當我們發現NanoPac能夠通過霧化成功運送到肺部後,我們先做的是一個在大鼠中的藥代動力學研究。我們發現在給藥14天之後,仍然可以在肺部檢測到殘餘的藥物。與之相比,對照組通過靜脈滴註的白蛋白紫杉醇,在兩天之後就檢測不到了。NanoPac在14天後仍有存留讓進行這項研究的研究人員非常驚訝,因為他們從來沒有看到過在肺組織中這麼長時間的藥物存留。

下一步,我們進行了一項在大鼠中的原位NSCLC移植研究。這項研究表明NanoPac與靜脈施用的白蛋白紫杉醇相比,能夠顯著提高腫瘤縮小和腫瘤細胞減少。在有些動物中,組織病理學檢測發現接受NanoPac治療的動物能夠獲得完全緩解。與藥代動力學研究一樣,我們沒有發現與吸入NanoPac相關的任何副作用。我們在6月份的ASCO年會上公布了這些結果。

而真正讓我們興奮的是,當進行肺組織的組織學檢測時,我們發現在死亡或瀕死的腫瘤組織中的免疫細胞數目顯著增加。我們沒有在接受白蛋白紫杉醇治療的動物和對照組動物中發現這個反應。

我們然後進行了免疫組化研究,發現幾種殺傷癌症的免疫細胞的存在。這表明NanoPac的抗癌療效可能是由藥物介導的腫瘤殺傷和免疫細胞介導的腫瘤殺傷共同導致的。我們在乳腺癌、腎癌和膀胱癌的動物模型,以及人類前列腺癌患者中,看到局部運送我們的藥物顆粒可以帶來類似的免疫反應。

我們認為這一現象的機理是在病灶處持續維持的高濃度藥物顯著增強了腫瘤殺傷和局部死亡的腫瘤細胞殘餘的積累,而這些死去的腫瘤細胞暴露了腫瘤特異性抗原,它們能夠激發強烈免疫反應。由於這種免疫反應和沒有全身性副作用,我們相信NanoPac將是像Keytruda或Tecentriq這樣的免疫療法的理想聯用藥物。我們正在進行更多研究,力圖證實這一猜想。

藥明康德:下一步,您開發NanoPac與免疫療法聯用治療肺癌方面的策略是什麼?

Paul Dorman博士:我們在三個治療領域推進在美國的臨床試驗,它們是胃腸道癌症,泌尿科癌症和肺癌。我們計劃自主推動在研藥物通過最初的人類臨床試驗,然後尋找一個行業領先的腫瘤學公司來推動產品完成關鍵性臨床試驗、監管批准並送到患者手中。

對於肺癌,我們認為令人信服的臨床前數據和嚴重的患者需求讓我們需要更早尋求一個合作夥伴。我們非常期望在中國找到一個行業領先的腫瘤學合作夥伴,它能夠幫助我們在中國推動產品獲得監管批准。我們在今年晚些時候將正式開始尋找中國合作夥伴的工作。

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NanOlogy公司研發管線(圖片來源:NanOlogy公司官網)

藥明康德:除了肺癌以外,你們還準備靶向哪些其它類型的癌症?你們會在這些癌症中探索免疫組合療法麼?

Paul Dorman博士:現在,我們在9個適應症方面進行在研藥物的研究。除了在NSCLC的臨床前工作以外,我們在前列腺癌,胰腺癌和胰腺囊腫方面開始進行臨床試驗,使用腫瘤內注射或者囊腫內注射的方式給藥。

我們在腹膜癌方面已經完成了一項臨床試驗並且啟動了另一項臨床試驗,我們可以將藥物直接運送到腹膜中。我們還有一種局部外用形式的產品,它在治療光化性角化病方面已經完成了一項臨床研究。這項研究由DFB旗下的名為Soria的公司進行,目前他們正準備進行另一項治療皮膚轉移瘤的試驗。

我們還準備在今年晚些時候開展一項治療膀胱癌的臨床試驗,我們可以在切除膀胱瘤的手術部位注射藥物。在2019年我們將通過腫瘤內注射開展治療腎癌的臨床試驗。

在所有的試驗中,我們力圖直接將大量並且能夠持續釋放的藥物運送到病灶處,激發強力免疫反應,同時將全身性副作用降低到最低。從目前的數據來看,我們可以達到這個目標,這表明我們的產品能夠為免疫療法助力。

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