「生殖科普」輔酶Q10聯合維生素E對高齡女性卵巢功能及IVF結局的影響






「生殖科普」輔酶Q10聯合維生素E對高齡女性卵巢功能及IVF結局的影響

二、 輔酶Q10聯合維生素E對不同年齡患者卵巢儲備功能的影響

進一步按照患者年齡分為35~40歲和>40歲兩組,比較兩個年齡組患者接受 輔酶Q10聯合維生素E輔助治療的卵巢儲備功能情況。1.35~40歲年齡組:C1組AFC顯著高於A1和B1組,且C1組bFSH、bE2水平顯著低於A1和B1組(P<0.05);B1組bFSH水平顯著低於A1組(P<0.05),但AFC與之無統計差異(P>0.05)(表2)。

這表明,單獨使用維生素E可降低35~40歲女性bFSH水平,但不能提高AFC,而 輔酶Q10聯合維生素E可加強對35~40歲女性卵巢的抗氧化保護作用,提高卵巢儲備功能,相比於單獨使用維生素E對於卵巢保護作用效果更好。

2.>40歲年齡組:C2組AFC顯著高於A2和B2組,且C2組bFSH、bE2水平顯著低於A2和B2組(P<0.05);B2組bFSH、bE2和AFC與A2組相比均無統計差異(P>0.05)(表3)。

這表明, 輔酶Q10聯合維生素E可加強對40歲以上女性卵巢的抗氧化保護作用,提高卵巢儲備功能,相比於單獨使用維生素E對於卵巢保護作用效果更好。三、 輔酶Q10聯合維生素E對於不同年齡患者卵巢反應性和IVF結局的影響 1.35~40歲年齡組:無論與A1組或B1組相較,C1組Gn總量、Gn天數、促排卵E2峰值水平、HCG日子宮內膜厚度及獲卵數均有統計學差異(P<0.05),而優胚數及臨床妊娠率均無統計學差異(P>0.05);與A1組相比較,B1組無論Gn總量、Gn天數、HCG日子宮內膜厚度、促排卵E2峰值水平、獲卵數、優胚數及臨床妊娠率均無統計學差異(P>0.05)(表4)。

這表明, 輔酶Q10聯合維生素E可協同提高35~40歲女性的卵巢反應性,對IVF結局的影響雖無統計學差異,但尚有一定的改善趨勢。2.>40歲年齡組:無論與A2組或B2組相比較,C2組Gn總量、Gn天數、促排卵E2峰值水平、HCG日子宮內膜厚度及獲卵數均有統計學差異(P<0.05),而優胚數及臨床妊娠率均無統計學差異(P>0.05);與A2組相比較,B2組無論Gn總量、Gn天數、HCG日子宮內膜厚度、促排卵E2峰值水平、獲卵數、優胚數及臨床妊娠率均無統計學差異(P>0.05)(表5)。

這表明, 輔酶Q10聯合維生素E可加強提高40歲以上女性的卵巢反應性,對IVF結局的影響雖無統計學差異,但尚有一定的改善趨勢。討論卵母細胞的發育過程相對複雜,且需要良好的線粒體功能以提供足夠的三磷酸腺苷幫助完成減數分裂過程。而線粒體功能的下降可導致ATP水平下降,繼而出現卵母細胞發育阻滯,非整倍體率增加以及受精率下降。隨著女性年齡增長,線粒體DNA突變幾率增加,而相關修復酶類體系活性降低,導致線粒體DNA復制時錯誤幾率增加。與此同時,高齡女性體內容易發生一類4977對鹼基的錯誤刪除,幾乎占整個線粒體DNA三分之一,也是高齡女性受精率和妊娠率低下的一個重要原因。線粒體尤其對於氧化應激損傷敏感,當線粒體遭受活性氧(ROS)攻擊時,自身啟動能量永動循環作為防禦機制,卻同時進一步導致ROS產生增加。惡性循環下,能量依賴的減數分裂、受精和囊胚形成過程都會受到影響,導致胚胎和卵母細胞質量下降,受精率和妊娠率降低。外源性應用抗氧化劑可改善線粒體功能,有利於改善IVF結局。Bedaiwy等研究表明,卵泡液中抗氧化劑水平升高有利於IVF結局。 輔酶Q10存在於線粒體內膜上,在生物體中能提供或移去氧,與線粒體復合物III穩定性密切相關。一方面,生物氧化過程中,於線粒體呼吸鏈上起到將電子從復合物I和復合物II傳遞至復合物III的關鍵作用。同時通過傳遞質子,維持線粒體膜電位,促進ATP合成酶產生ATP。另一方面, 輔酶Q10是有效的抗氧化劑,已被證實可阻止脂質及蛋白質的過氧化,清除體內和細胞的自由基。若 輔酶Q10缺乏,會造成上述過程異常,自由基聚集,氧化應激損傷加重。而人體中能量依賴及消耗較大的組織器官如骨骼肌、內分泌腺體和神經組織更易受到影響。 輔酶Q10因其抗氧化作用廣泛,已應用於臨床充血性心力衰竭、帕金森氏病、弱精子症、黃斑變性等臨床輔助治療中,而這些疾病均與線粒體不同程度功能障礙相關。

隨著年齡增長,女性患者體內 輔酶Q10水平逐漸下降。Pritchard等[研究表明,每天補充150mg 輔酶Q10可提高IVF女性周期的獲卵數及MII期卵母細胞數。一項來自加拿大的隨機雙盲安慰劑對照的RCT研究表明,平均年齡35~43歲女性不孕患者2個月內連續每日攝入600mg 輔酶Q10,臨床妊娠率提高至33%(對照組為26.7%),極體活檢和比較基因組雜交方法結果表明非整倍體率降低至46.5%(對照組為62.8%)。雖終無統計學差異,推測可能由於研究終點前退出人員造成樣本量未達到預期檢驗效能所致,但研究結果趨勢表明, 輔酶Q10對於高齡女性的卵母細胞線粒體具有一定的保護作用。在一項前瞻性隨機對照實驗中,ElRefaeey等研究結果表明,多囊卵巢綜合征患者口服 輔酶Q10(180mg/d,qd,從周期第2天直至HCG日),聯合克羅米酚促排卵治療,該聯合用藥方法顯著提高克羅米酚抵抗的PCOS患者卵巢反應性,包括直徑大於14mm及大於18mm卵泡數和子宮內膜厚度指標均較對照組提高,臨床妊娠率亦相應提高。

本研究結果發現,單獨使用維生素E對於高齡女性卵巢儲備的改善作用不明顯,雖可降低35~40歲女性bFSH水平,但不能提高AFC;而對於40歲以上高齡女性,bFSH水平和AFC均無改變。AFC是指早卵泡期陰道超聲下測量直徑2~10mm的竇卵泡數目,是反映卵巢儲備的直接指標。血bFSH水平在臨床上也常用於評價卵巢功能,但存在波動性較大,反映卵巢功能具延時性的局限。當聯合使用 輔酶Q10和維生素E時,無論是35~40歲女性,或者40歲以上女性,均可有效加強對高齡女性卵巢的抗氧化保護作用,改善卵巢儲備,提高卵巢反應性,相比於單獨使用維生素E對於卵巢保護作用效果更佳。體內抗氧化物質通常並非單獨發揮清除自由基的作用,更多通過聯合作用或者協同作用加強抗氧化效能。 輔酶Q10通過轉換氧化還原性結構,與維生素E共同起到抗氧化作用。白寧寧等研究發現,通過探討水溶性 輔酶Q10聯合維生索E在老齡小鼠和D-半乳糖模型動物的抗氧化作用效果,發現其抗氧化作用優於單獨運用維生素E組,對體內自由基清除作用明顯,有利於恢復老齡機體自由基產生和清除的代謝平衡。本研究結果表明,聯合用藥組對於IVF結局指標雖無統計學差異,尚有改善趨勢,有待進一步擴大研究樣本量的隨機對照研究深入探索。

目前,機制探索上,國內外已有相關體內外實驗進行 輔酶Q10與卵巢功能相關性的研究。Turi等通過高效液相質譜檢測卵泡液中 輔酶Q10含量,發現成熟卵母細胞的卵泡液 輔酶Q10含量顯著高於異常卵母細胞,I~II級胚胎的原卵泡液中 輔酶Q10含量顯著高於III~IV級胚胎,可見卵泡液中 輔酶Q10含量與卵母細胞成熟度和胚胎質量密切相關。Abdel-Khalek等研究發現,兔卵母細胞體外成熟培養(IVM)基質中添加0.4mg/ml 輔酶Q10後,受精率和囊胚形成率較對照組顯著提高。Burstein等[26]以8個月老年小鼠為動物模型組,促排卵治療前分別給予長達18周 輔酶Q10、a-硫辛酸及白藜蘆醇三種抗氧化劑,結果表明,與10周低齡小鼠相比,僅 輔酶Q10可明顯提高老年小鼠的卵泡數、線粒體DNA拷貝數,降低ROS水平,有效改善卵巢儲備和線粒體功能。zcan等在順鉑類物質誘導形成SD大鼠卵巢氧化應激損傷模型的基礎上,連續給予大鼠150mg/kg/d 輔酶Q10灌胃14天,發現血AMH水平顯著提高,AMH表達陽性的卵泡數增加、竇卵泡數增加、閉鎖卵泡數減少,表明 輔酶Q10對於氧化應激損傷下的卵巢組織具有一定保護作用。Ben-Meir等研究表明,人類和大鼠卵巢組織中與 輔酶Q10產生相關的關鍵酶類基因為Pdss2和Coq6,隨著年齡增加,兩類酶類基因表達下降,而高齡引起的卵巢功能下降可通過補充 輔酶Q10改善,提高卵母細胞的質與量。

綜上所述,相比於單獨使用維生素E,無論是35~40歲或40歲以上女性患者, 輔酶Q10聯合維生素E可協同加強對高齡女性卵巢的抗氧化保護作用,改善卵巢儲備,提高卵巢反應性。雖然 輔酶Q10聯合維生素E對IVF結局指標無統計學差異,尚有一定的改善趨勢,有待進一步通過擴大樣本量的隨機對照研究進行深入探索。

作者:鄒宇潔尹太郎李潔王雅琴徐望明楊菁

武漢大學人民醫院生殖醫學中心

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