Nature戰勝癌症,阻止癌細胞殺死健康鄰居的新方法






癌症細胞之所以對人體天然防禦系統具有如此強大的免疫效果,其中一個原因是它們實際上是人類細胞,因此它們的固有機制不僅能夠欺騙人體的防禦和維護系統,甚至可以劫持它們。因此,發掘癌細胞的「全套伎倆」是抗癌的關鍵。

Nature戰勝癌症,阻止癌細胞殺死健康鄰居的新方法

葡萄牙里斯本Champalimaud中心的首席研究員Eduardo Moreno發現了一種新的「伎倆」:一種他稱之為「健康指紋」的細胞競爭機制。

「2010年我們首次在模型動物果蠅中發現了這種‘健康指紋’機制,現在發表在Nature雜誌上的這項新研究,我們能夠證明它也存在於人類,阻止它可以阻止人類癌細胞的生長。」Moreno說。

壞鄰居

Moreno和他的團隊發現,身體中相鄰的細胞不斷地通過每個細胞表面的特殊標記物來評估彼此的健康水平。「我們發現,實際上有兩種類型的標記物:‘贏’ 健康指紋,代表細胞年輕健康,‘輸’健康指紋,代表細胞老化或受損。」Moreno 解釋說,「如果一個細胞沒有它的相鄰細胞那麼健康,這意味著它要麼‘贏’少,要麼‘輸’多,那麼相鄰細胞就會消滅它,從而確保整個組織的健康和完整性。」

據Moreno說,他的團隊發現,這個過程對於適當的發育、損傷後的組織再生和防止過早衰老都很重要,但是,它也可能被劫持以促進腫瘤的生長。

「癌細胞利用這些健康指紋把自己偽裝成超級健康的細胞,癌細胞表面的健康指紋相對比健康的鄰居要多。相比之下,這使得癌細胞周圍的正常細胞顯得不那麼健康。通過這種方式,癌細胞欺騙健康的鄰居,導致它們的死亡,從而破壞組織,為腫瘤擴展騰出空間。」

當Moreno的研究小組在果蠅身上鑒定出健康指紋時,還不知道這種細胞競爭機制是否會也存在於人類,因為不同的動物可能會使用不同的策略來檢測不需要的細胞。當時,Moreno懷疑這種機制可能不是普遍存在的。

「健康指紋可能非常有用,但它們也有很大的致癌風險,因為它們使腫瘤更具攻擊性。對於像果蠅這樣的短命動物來說,這種折衷是可以接受的,但是對於像人類這樣的長壽動物來說,這種折衷可能太危險了,」Moreno說。然而,在對人類癌細胞進行一系列實驗後,他們發現我們人類竟然也擁有這種雙刃機制。

人類癌症的健康指紋

為了查明人體細胞是否表達健康指紋以及是否與癌症有關,實驗室的兩名研究人員Rajan Gogna和Esha Madan進行了一系列實驗。他們首先確定了基因組中編碼健康指紋的基因。這個基因被鑒定出來後,他們發現它實際上編碼了四種不同類型的健康指紋:兩種類型的「贏」健康指紋和兩種類型的「輸」健康指紋。

接下來,為了觀察健康指紋是否影響癌症的生長,研究小組分析了這四種類型的指紋在不同類型組織中的表達:惡性腫瘤(乳腺和結腸)、良性腫瘤(乳腺和結腸)、腫瘤旁組織和正常組織。

他們的分析揭示了幾個驚人的發現:在正常組織中,「贏」的表達總體上相當稀少,「輸」的表達甚至更低。相反,在所有腫瘤中,「贏」的表達顯著增加,惡性腫瘤中的表達水平高於良性腫瘤。

但更令人擔憂的是,腫瘤似乎正在改變鄰近組織所表現出的健康水平,使腫瘤組織成為優勢,「與正常組織相比,鄰近腫瘤的組織中‘輸’的表達明顯更高。此外,鄰近惡性腫瘤的組織中的‘輸’水平高於良性腫瘤周圍的組織,」Gogna解釋說。「事實上,進一步的統計分析表明,癌症的‘贏’和鄰近組織的‘輸’的表達水平可以準確預測癌症的惡性程度,準確率為86.3%。」

通往治療的道路

研究小組的研究結果強烈表明,腫瘤中高表達的「贏」指紋和周圍組織中高表達的「輸」指紋是腫瘤生長的先決條件。所以他們決定測試阻止這種機制的效果。為了做到這一點,他們在小鼠體內植入了人類腫瘤移植物,並去除了健康指紋的表達。

結果令人鼓舞:「我們發現這種操作顯著減少了腫瘤體積,顯示它降低了腫瘤對宿主組織的破壞力。然而,僅此一種方法並不能消除癌細胞,只會減緩癌細胞的發展,」Madan解釋說。

接下來,為了測試這種方法的全部治療潛力,研究小組決定將阻斷健康指紋表達與化療結合起來。這種雙管齊下的方法非常成功:「我們能夠進一步減少,在某些情況下,完全消除腫瘤發生!」Gogna說。

據Moreno說,這是基於好奇心的基礎研究,最終對人類健康產生了重要影響。當我們開始研究果蠅的細胞競爭時,我們把它作為一個基本的生物學問題來解決:組織如何消除存活但不理想的細胞。從那里到潛在的癌症治療似乎是一個幾乎不可能的事情,但這是研究工作的方式;你從好奇開始了解事情是如何工作的,有時,你會發現自己正在通往潛在的新療法的道路上。

接下來,Moreno的團隊計劃更深入地研究這一機制,同時繼續與臨床醫生合作開發未來的癌症藥物。他總結道:「這些發現非常令人鼓舞,但它們仍然是初步的,我們要用它們來幫助癌症患者還需要幾年的時間。」

參考文獻:

Flower isoforms promote competitive growth in cancer

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