祝之明:原發性醛固酮增多症診治中的困惑與探討






醛固酮過多會導致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損,盡管近年來對原發性醛固酮增多症(PA)的探索一直持續,但臨床診治中依然存在很多困惑。在今年召開的第十三屆東方心臟病學會議上,來自陸軍軍醫大學大坪醫院的祝之明教授詳細闡述了臨床醫師對於PA診斷的困惑、尚未明確的PA發病機制等問題,並對PA的治療策略進行了深入探討。

祝之明:原發性醛固酮增多症診治中的困惑與探討

原發性醛固酮增多症診斷的困惑

《原發性醛固酮增多症診斷治療的專家共識(2016)》(以下簡稱「共識」)推薦的PA診斷流程(圖1)雖然清晰,但臨床醫師仍存在很多困惑。


祝之明:原發性醛固酮增多症診治中的困惑與探討

圖1. PA的診斷流程


困惑一:ARR診斷切點不明確

血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)作為篩查試驗指標,2016年美國內分泌學會發布的《原發性醛固酮增多症最新指南》並沒有對其診斷標準提出確切數值。2018年發表於Int J Endocrinol雜誌的相關文獻報導顯示,ARR比值與年齡關係非常密切:患者年齡<40歲,ARR比值為(1.0ng/dl)/(uIU/ml);患者年齡在40~59歲之間,ARR比值為(2.0ng/dl)/(uIU/ml);患者年齡≥60歲,ARR比值為(3.7ng/dl)/(uIU/ml)。

低年齡人群,ARR比值不一定很高,高年齡人群ARR比值卻可能會升高,但很多臨床醫師僅根據一個ARR值對所有年齡段人群進行診斷,沒有嚴格按年齡段進行篩查。國內許多專家認為,當ARR值達到30或40時,篩查結果的敏感性及特異性更高,但低年齡人群ARR值不能達到這一標準,容易造成漏診。

困惑二:確診試驗

《美國內分泌學會臨床實踐指南(2016)》指出,1. 建議對ARR陽性患者進行一項或多項確診試驗來明確/排除診斷;2. 自發性低血鉀+腎素低於可測水平+血漿醛固酮濃度(PAC)>20ng/dl(550pmol/L)的患者,可不做確診試驗;3. 四個確診試驗均要求檢測腎素濃度或腎素活性水平,但判斷實際結果時大部分卻並未納入腎素,因此醛固酮的腎素非依賴性並未完整體現。

困惑三:醛固酮增多症的影像學檢查

《美國內分泌學會臨床實踐指南(2016)》推薦,所有PA患者接受腎上腺CT作為亞型分型的初步檢查,並排除腎上腺皮質癌。腎上腺CT的主要作用是初步判斷醛固酮瘤、分泌醛固酮的腎上腺皮質癌、特發性醛固酮增多症等,而家族性醛固酮增多症(包括I型、II型、III型)則主要通過基因檢測進行診斷。

腎上腺CT增強檢查也存在一定的局限性,國外文獻中的系統性回顧分析發現:若以腎上腺靜脈取血(AVS)作為PA分型診斷的金標準,僅依據CT/MR掃描結果制定治療方案,將導致37.8%的PA患者誤診誤治,具體為14.6%的患者做了不必要的手術,19.1%患者本該進行手術卻沒做,4.6%的患者手術選擇錯誤。

困惑四:腎上腺靜脈取血

《美國內分泌學會臨床實踐指南(2016)》指出:當手術可行且患者有意願手術時,應採用AVS來區分單側還是雙側腎上腺疾病。但對於有自發性低鉀血症、醛固酮超標以及有單側腎上腺病變,並且病變與CT掃描的皮脂腺瘤有一致影像學特徵的年輕患者(<35歲),在單側腎上腺切除術之前不需要進行AVS。

但臨床實踐中經常遇到一些特殊情況,如在影像學上顯示一側有明確的腺瘤,但是在行AVS時,腺瘤沒有功能;而另一側在影像學上顯示無改變,但在行AVS時,結果卻顯示醛固酮高分泌。如果臨床醫師將患者介紹到外科,可能會造成錯切。臨床醫師一定要警惕特例:1. 一側無功能腺瘤,另側有或無增生但醛固酮高分泌;2. 腺瘤大小與醛固酮分泌多少無關,20%大腺瘤無功能,形態學改變與功能改變不平行。

困惑五:如何做到PA的早期診斷及早期治療

臨床醫師通常根據患者臨床表現進行診斷,當出現高血壓並合併低血鉀時才去考慮PA的可能性。但PA是一個連續的疾病過程,在疾病早中期階段,患者血壓正常,血鉀正常,無生化改變,臨床醫師又應如何去判斷患者是否為PA?如何做到早期診斷?這是眾多臨床醫師面臨的問題。相關文獻報導顯示,有相當多的患者血壓正常但存在低血鉀,手術治療後,取得很好的療效,臨床中將這類患者稱之為亞臨床原醛。還有一類非原醛高血壓患者,這類患者ARR值高於正常人,那麼這類患者應診斷為PA前期還是早期階段?此外,非原醛非高血壓患者ARR比值也可能出現高值(包括正常人群),是否應診斷為PA的前期階段?是否需要對這類患者密切追蹤?另外,對於ARR陽性,但確診試驗結果在臨界水平的患者,國外學者建議將種情況稱為非典型PA。

PA發病機制尚未明確的問題

目前對於PA的病因還不明確,相關研究顯示,5%的PA與遺傳基因有關,剩下的95%病因不明確,考慮與鈣通道、鈉通道、鉀通道等離子通道相關。血管緊張素II及鉀離子可促進醛固酮分泌,進而導致細胞內鈣離子濃度改變,最終導致醛固酮合成酶增加(圖2)。


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圖2. 腎上腺醛固酮分泌調節經典機制


醛固酮瘤(APA)的分子機制:各種離子通道發生變化,最終導致細胞內鈣離子濃度改變,引起醛固酮合成酶增加。

特發性醛固酮增多症(IHA)的機制尚不清楚,醛固酮生成細胞簇(APCC)增多是IHA主要組織學改變,但其相關基因主要是L-type calcium voltage-gated channel subunit ɑ 1-D(CACNA1D)。

腎上腺醛固酮高分泌的新認識:1. 基因突變導致細胞內鈣離子信號活性增強,促進CYP11B2表達上調,促進醛固酮高分泌;2. Wnt/b-catenin等信號通路介導的細胞分化與凋亡異常,促進結節產生從而導致醛固酮分泌增加;3. ATP1A1與CACNA1D等基因突變所致APCC細胞自主分泌醛固酮,不受經典的ANGII以及血鉀水平的調節。

醛固酮生成相關基因突變與形態學改變不符:腎上腺結節/腺瘤形成與結節數量,與患者基因如CYP11B2、KCNJ5、ATP1A1及CACNA1D等的表達並無顯著相關關係。不同體細胞突變可能存在於病理性多結節腎上腺的不同醛固酮產生結節中。

鹽對腎上腺醛固酮及其合酶的作用:相關試驗結果顯示,將腎上腺遊離出來,用氯化鈉進行體外干預,結果顯示氯化鈉明顯促進醛固酮分泌及醛固酮合成酶的表達。這個實驗結果讓人思考:醛固酮的分泌與鹽攝入量是否存在聯繫,聯繫的機制是什麼?是否存在特殊的離子通道?

對PA治療的探索

共識推薦的PA治療方法如圖3所示,PA的治療方案取決於病因及患者對藥物的反應。哪類患者適合藥物治療,哪類患者適合手術治療,共識有明確的標準。但是藥物治療對於PA的療效究竟如何?手術療效如何?作為補充治療的消融方式研究進展如何?


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圖3. 不同類型PA治療方法


藥物治療:未有效降低心血管風險

哈佛大學進行的一項隨訪十年的回顧性研究顯示:1. 與年齡匹配及血壓水平相似的原發性高血壓患者相比,使用鹽皮質激素受體拮抗劑(MR拮抗劑)治療的PA患者,如果腎素仍然受抑制,其發生心血管事件的風險(心肌梗死、腦卒中、心力衰竭住院)幾乎高出3倍。2. PA患者接受MR拮抗劑治療後腎素增加的患者,以及單側PA患者接受外科腎上腺切除術治療的患者,與原發性高血壓相比心血管事件發生風險無顯著差異。解除腎素抑制必須增加MR拮抗劑劑量。

藥物不良反應:限制其長期使用

長期服用螺內酯可導致男性乳房發育,性功能低下,可致女性乳房脹痛、聲音變粗、毛發增多、月經失調、性功能下降。臨床上出現男性患者服用此藥後1月或2月乳房發育。這些不良反應,限制了藥物的長期應用。

藥物治療vs手術治療:醛固酮水平

相關研究報導手術可顯著降低醛固酮水平,但長期監測接受螺內酯治療的患者醛固酮水平並未明顯降低。分析原因:高醛固酮血症還可以是受體非依賴性,而藥物治療是在受體水平上阻斷醛固酮作用,因此並不能消除高醛固酮血症。

藥物治療vs手術治療:心血管事件(房顫)、腎臟終點

與手術治療比較,PA患者藥物治療後,如果腎素仍然處於抑制狀態,那麼房顫發生率依然很高,慢性腎病風險也很高。

手術療效隨訪觀察

手術療效分為:1. 治愈:術後血壓正常,無需服用降壓藥物;2. 部分改善:術後血壓正常,降壓藥物較術前減少或不變;3. 無效:血壓無變化或增加,用藥不變或增加。

相關研究報導顯示,術後血壓控制正常比例僅52%,並且術後血壓控制正常比例隨著隨訪時間延長逐漸降低,6.7%/年。

PA的消融治療

適用情況:1. 藥物治療效果欠佳,不能耐受藥物副作用,無外科手術適應證者;2. 有手術指征,不願外科手術或手術風險大者;3. 外科手術後效果不佳,經藥物治療療效欠佳者。

消融分為兩類:CT導向下經皮射頻物理消融術和超選腎上腺動脈化學消融術。(圖4)


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圖4. CT導向下經皮射頻物理消融術和超選腎上腺動脈化學消融術


如何確定消融側:依據AVS結合影像學變化確定消融側。

國外消融實例:1. 1984年第一例,55歲APA女性患者,0.5ml無水乙醇消融術後6周停用螺內酯,術後12月血鉀正常,小劑量β受體阻滯劑降壓。2. 2016年國外文獻報導:39歲難治性高血壓女性,1996年行消融術後停藥,12年隨訪,術後血壓控制平穩、醛固酮水平持續抑制。

祝之明教授團隊近些年開展的相關研究也顯示(未發表數據):消融術後患者血壓顯著下降,血鉀增高,醛固酮水平下降。

總 結

PA,尤其不典型和早期PA的診斷對臨床醫師而言具有很大挑戰性,,合理運用AVS對PA確診及治療十分重要;已明確的一些PA致病基因有助於了解PA的病理生理機制,但對臨床診斷與治療的價值有限。PA的藥物治療和外科手術治療均有一定的局限性,超選腎上腺動脈化學消融術是對上述治療的重要補充,AVS是確定是否消融治療的基礎。

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